Naoto Chatani课题组：镍催化邻氟芳基酰胺与芳基氯的交叉亲电偶联反应
在还原条件下两种不同碳亲电试剂的亲电偶联反应可以代替传统的亲核试剂和亲电试剂之间的偶联反应，成为构建C-C键的强有力工具。事实上，这种类型的转化在过去几十年已经得到了广泛的研究。在迄今为止报道的偶联反应中，有很多是由两种亲电试剂实现偶联过程。与交叉亲电偶联中构建C(sp2)-C(sp3)键、C(sp2)-C(sp)键以及C(sp3)-C(sp3)键相比，构建C(sp2)-C(sp2)键更具有挑战性。主要是因为两种C(sp2)亲电试剂的反应性是相似的，所以这两种亲电试剂都能与催化剂发生氧化加成反应。为了实现选择性的交叉亲电偶联且避免形成同种亲电试剂间的偶联反应，常用的方法是使用两种在电性上或者空间上具有不同反应性的亲电试剂，还可以通过使用过量的相对活性低的偶联部分参与反应或者使用不同的活化模式来解决这一问题。
在2015年，Weix课题组报道了一种新型的镍/钯双催化ArBr和ArOTf的交叉亲电偶联反应策略。在这个反应中，ArBr可以选择性地与镍催化剂发生氧化加成，而ArOTf选择性地与钯催化剂发生氧化加成（Scheme 1）。此后，双催化体系被用于ArOTs/ArOTf与ArCl/ArOTf的交叉亲电偶联反应中。此外，螯合作用协助是实现选择性交叉亲电偶联的另外一个策略。Zeng课题组最近报道了一种Cr催化C(sp2)-OMe键与C(sp2)-O2CR键的交叉亲电偶联反应，其中C(sp2)-OMe键就是通过螯合作用的协助而选择性地被活化。这种体系也扩展到了C(sp2)-NMe2键和C(sp2)-O2CR键的交叉亲电偶联反应当中。Rueping课题组最近报道了光照条件下镍催化C(sp2)-F键和C(sp2)-Br键的交叉亲电偶联反应。Chu课题组也报道了使用钯催化剂在可见光条件下进行类似转化的反应。然而，这些反应仅限于反应性很强、缺电子的多氟芳烃化合物。由于C(sp2)-F键和C(sp2)-Cl键都可以和零价镍中心发生氧化加成，所以想要实现C(sp2)-F键和C(sp2)-Cl键的交叉亲电偶联反应是一项巨大的挑战。为了解决这一问题，需要发展出新的选择性活化化学键的反应体系。
（图片来源：ACS Catal.）
前一段时间，Naoto Chatani课题组报道了一种通过碱促进策略实现镍催化的2-氟苯甲酰胺与炔的反应，其中2-氟苯甲酰胺邻位的C-F键可以在温和、无配体的条件下被选择性地活化。后来证明这种策略也可以被用在C(sp2)-F键和C(sp2)-X键（X=卤素或者氧）的交叉亲电偶联反应之中。最近，日本大阪大学Naoto Chatani课题组报道了一种镍催化C(sp2)-F键和C(sp2)-Cl键的交叉亲电偶联反应的新策略（Scheme 2）。该反应以Zn作为还原剂，LiOtBu作为碱，氯化锂和氯化锌作为添加剂，展现出了优异的官能团耐受性和广泛的底物范围。相关成果发表在ACS Catal.（ACS Catal., 2021, 11, 4644−4649）上。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者以2-氟-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺1a和4-氯甲苯2a作为反应底物，在NiCl2的催化下对反应条件进行优化（Table 1）。经过一系列的条件筛选，得到的最优反应条件为：10 mol% NiCl2、12 mol% dtbbpy、1 equiv LiOtBu、3 equiv Zn、2 equiv LiCl、30 mol% ZnCl2、0.5 mL DMA、底物在80 ℃条件下反应14 h，以良好的收率得到产物3aa。
（图片来源：ACS Catal.）
在确定了最优条件后，作者对反应物1a中的Ar基团的范围进行了探索，发现该反应对取代苯基、苄基和烷基都有很好的兼容性（Scheme 3）。
（图片来源：ACS Catal.）
紧接着，作者又对1a和2a的底物范围进行了进一步地探索。对于反应物1a来说，反应底物的兼容性很好，带有供吸电子基团的不同底物均能发生反应并且收率良好。另外，对于反应物2a来说，底物的兼容性同样良好（Scheme 4）。
（图片来源：ACS Catal.）
为了进一步了解该反应的反应机理，作者进行了机理研究实验（Scheme 5）。将1a与1 equiv Ni(cod)2、1 equiv bpy、1 equiv NaH在2 mL THF、80 ℃的反应条件下反应14 h，随后作者分离出了镍络合物7，且通过X射线晶体学证实了产物7的结构（Scheme 5a）。当使用dtbbpy作为配体时，生成了一个类似的络合物8，且可以通过1H NMR来表征。因为络合物8在有机溶剂中具有良好的溶解性，所以作者又对其进行了进一步的机理研究。在标准反应条件下以8为催化剂催化1a进行反应，得到3aa的收率为68%（Scheme 5b）。在Zn和LiCl存在的情况下，8与2a在DMA溶剂中80 ℃条件下进行化学计量反应，可以得到收率82%的3aa，并伴随4a和二聚体产物5a的生成（Scheme 5c）。8与PhZnCl的反应也得到了收率87%的3ac，该结果可以表明在此反应条件下生成了芳基锌物种，并且其在催化反应过程中起到了亲核试剂的作用。
如Table 1所示，加入30 mol%的ZnCl2可以提高产物的收率。为了进一步了解ZnCl2的作用，作者进行了控制实验。结果表明，该反应存在一个诱导期。在反应开始后的前两个小时，由于反应体系中无ZnCl2，因此反应是不发生的。只有在出现ZnCl2后反应才被启动。当反应中加入30 mol% ZnCl2时，反应的诱导期缩短为三十分钟。因此实验结果表明ZnCl2的添加加速了ArZnCl的生成。
（图片来源：ACS Catal.）
最后，作者对此反应提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先碱LiOtBu拔除1中NH上的质子得到一个阴离子中间体A，然后A与零价镍配位得到镍络合物B，该络合物可以进一步发生氧化加成反应，得到一个镍环中间体C。C与ArZnCl之间进行转金属交换生成中间体D，随后D进行还原消除得到E并再生零价镍物种。而E可以通过质子化过程得到最终产物3。ArCl和零价镍发生氧化加成，接着通过B、C两个循环被锌还原并与ZnCl2进行转金属化反应。在反应过程中ZnCl2不断生成，并且添加额外的ZnCl2可以加速ArZnCl的产生。此外，LiCl的加入也可以加速交叉偶联反应中二价镍还原至零价镍的过程。由于C-F键和C-Cl键都可以和镍催化剂发生氧化加成，如果B循环比A循环快的话，那么生成Ar-Ar的路线才是最主要的，目标产物3的收率就会很低。这主要是因为在此过程中中间体C没有机会与ArZnCl进行反应。事实上，当一个芳基溴化物或者碘化物代替芳基氯化物进行反应时，质子化产物4为主要产物。在这种情况下，芳基碘化物或溴化物的氧化加成要比中间体C的生成要快。同样，如果循环A比循环B、C快的话，C质子化后形成4会成为一条优势路线，因为只有一小部分ArZnCl是由循环B、C产生的。
另一种反应机理涉及到配合物C与Zn和LiCl经单电子还原得到一价镍环中间体F，接着其与ArCl发生氧化加成得到中间体G。随后G通过还原消除得到H并伴随着一价镍的再生，而一价镍又可以被锌还原成零价镍物种。为了验证C被锌还原的可能性，作者考察了二价镍络合物8的还原性（-2.0 V vs Fc+/Fc），这表明利用Zn还原8的可能性不大。
（图片来源：ACS Catal.）
总结：日本大阪大学Naoto Chatani课题组首次报道了C(sp2)-F键和C(sp2)-Cl键的交叉亲电偶联反应。虽然有很多报道曾涉及螯合作用协助C(sp2)-F键活化，但是大多数都需要高温条件和多氟化的底物。而作者利用碱促进的策略实现了C(sp2)-F键的活化，其可以在温和条件下有效地进行反应并展现出更好的效率。反应展现出良好的官能团兼容性，并且可以应用在ArOTs和ArOTf衍生物中的C(sp2)-F键和C(sp2)-O键的交叉亲电偶联反应中。