精神科药物-药物相互作用 有临床意义的可能没有想象得那么多
随着同时使用多种精神科药物日益普遍，其药物-药物相互作用（pDDIs）越来越多地受到关注。pDDIs虽然危害比较大，但也不能成了“惊弓之鸟”，定义为pDDIs最好要有证据支持。然而，2020年5月，美国学者发表在《Pharmacotherapy》的一项研究，在回顾了58种主要或禁忌类pDDIs支持文献后发现，绝大多数缺乏临床证据支持。
近年来，服用精神科药物的患者如过江之鲫，单药不能很好地控制精神症状时，临床医生常常会启动联合治疗。
通过药效学和药代动力学考虑DDIs的可能性，是确保药物使用安全和有效的必要手段。但精神类药物的pDDIs特别值得关注，一是因为此类药物是过去20年发展最快的药物之一；二是因为临床实践中同时开具多种精神药物也越来越普遍。
临床医生通常检索用药参考数据库以获取pDDI信息。然而，不同用药参考数据库的pDDIs信息并不一致。比如，研究人员此前已报道，三个知名用药参考数据库——Clinical Pharmacology、Lexicomp和Micromedex的任何一个，都报告了超过1000种主要pDDIs，但只有371种三个数据库同时进行了报告。此外，一些依作用机制推断出来的pDDIs，或有局限性，或临床中从未报道过。但缺乏临床意义的pDDIs，可能会嵌入在包含DDI警告在内的临床决策支持系统中。
考虑到各用药参考之间pDDIs报告有一定差异，学者们对其与临床的相关性有所担忧。
为了探究这些pDDIs的临床意义，研究人员开始对pDDIs相关证据进行回顾。选择以上三个用药参考数据库一致报告为主要或禁忌类的pDDIs。
从Micromedex数据库中识别出134条引文，从Medline中识别出4251条引文，涉及58组pDDIs。
纳入的研究，直接观察了pDDI中的两种药物同时使用的临床不良反应，或者对药物血浆浓度的影响。将这些研究分类为对照研究（如随机对照研究、临床试验或观察性研究）和非对照研究（病例报告）。
本系统评价共纳入124项研究，涉及2716名患者。
与所研究pDDIs相关的不良反应，通常评估了疗效下降、中枢神经系统抑制、神经毒性、QT-间期延长和血清素综合征。
在58种pDDIs中，18种（31%）没有任何研究支持。在其余35种有临床不良反应研究支持的pDDIs中，只有14种（40%）有来自对照研究的证据。在58种pDDIs中，只有7种（12.1%）的证据来自样本容量超过100例的研究。
这篇系统评价强调，精神药物主要或禁忌类DDIs警告的支持证据质量低。大多数DDIs未有临床重大不良反应相关对照研究的支持，这导致这些警告的临床意义有很大不确定性。需要开展更多的上市后研究，来评估精神药物联合使用的安全性。
依据药代动力学虽然对发现DDI有一些指导作用，但药物浓度增加或降低的临床意义，经常是未知的，且造成不良反应的原因也常有不同。
随机对照研究可以提供最强水平的证据，但是对禁忌症或主要pDDI开展随机对照试验，在伦理上行不通。上市后药物流行病学研究，是评价pDDI临床结局的重要工具，但是批准实施的上市后安全性研究，很少包括DDI。
此外，该研究发现，每种药物-药物相互作用的研究证据都很少，而且一些相互作用仅有个案支持。另外，值得注意的是，这篇系统评价并没有关注一种或几种特定药物的有效性或安全性问题，而是评估了广泛存在的相互作用和副作用。因此，无法定量评估这些不良反应的发生率和风险。
总而言之，精神药物使用十分常见，而相关DDIs警告则可能占到药剂师日常工作需要评估的DDIs警告的很大一部分。本研究回顾了许多主要或禁忌类pDDIs警告的支持文献后提示，绝大多数此类警告缺乏临床意义相关证据。
对于实施精神药物治疗的临床医生而言，当DDIs警告建议停药时，这一研究提示需要三思。此外，对于研究人员来说，本研究表明有巨大的证据空白，为未来需要研究的关键领域指明了方向。
（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Pharmacotherapy. 2020 May;40(5):455-468
Quality of Evidence Supporting Major Psychotropic Drug-Drug Interaction Warnings: A Systematic Literature Review
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107798/