【有机】瑞士洛桑联邦理工学院祝介平课题组Nat. Commun.：莲花烷类生物碱的发散性全合成
导读：
在过去几十年中，已实现莲花烷类生物碱（Hasubanan）的不对称合成。然而，对于此类天然产物家族中其它成员的发散性合成仍然未知。近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组报道了四个代表性成员的对映选择性全合成。值得注意的是，通过三环化合物的催化对映选择性构建，可形成三种不同的分子内C-N键，从而形成三种不同的莲花烷类生物碱。其中，将氮杂-迈克尔加成用于构建(-)-cepharamine中的氮杂-[4.4.3]-螺桨烷（propellane）结构，而氧化/双重脱保护/分子内半酰胺形成过程用来构建(-)-cepharatines A和C中的桥联6/6/6/6四环骨架，多米诺溴化/双重脱保护/环化过程可用于构建(-)-sinoracutine中的6/6/5/5稠合四环骨架。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-020-20274-1）。
（图片来源：Nat. Commun.）
正文：
桥联四环A，特别是其对映异构体ent-A，是吗啡类生物碱的核心结构，如(-)-salutaridine（1）和(-)-morphine（2，吗啡）（Fig. 1a）。同时，C-N键从C9到C14的1,2-移位会生成氮杂-[4.4.3]-螺桨烷结构B，为莲花烷类生物碱的基本骨架，如(-)-hasubanonine（3）和(-)-cepharamine（4）。最近，具有C和D四环骨架的天然产物已被成功分离，进一步扩展了莲花烷类生物碱的多样性。如从金线吊乌龟中分离出带有桥联哌啶环的cepharatines A（5），C（6），B（7）和D（8），从防己科中分离出具有6/6/5/5四环骨架的(-)-sinoracutine（9，抗氧化活性）和(-)-sinoraculine（10）。此外，吗啡类和莲花烷类生物碱可通过生物法合成，如2和3都是由1生物合成，其中涉及(R)-或(S)-reticuline（11）的分子内氧化偶联（Fig. 1b）。
（图片来源：Nat. Commun.）
莲花烷类生物碱与吗啡类生物碱的结构相似，已引起化学家的广泛关注。自1970年Ibuka等首次合成(±)-hasubanonine（3），(±)-cepharamine（4）和(±)-metaphanine以来，已开发出多种策略来构建此类天然产物家族独特的螺桨烷骨架。然而，直到1998年，Schultz和Wang等使用手性助剂才首次实现其不对称全合成。2011年，Herzon等开发了一种有效的不对称合成方法，实现莲花烷类的生物碱和尖防己碱（acutumine）生物碱的合成。在-90 °C下，将炔基锂13非对映选择性加成到N-甲基亚胺14中，从而得到关键中间体15（Fig. 1c）。同时，Reisman等开发了一种通用的策略，涉及将格氏试剂16非对映选择性加成到手性N-叔丁烷亚磺酰胺17中，从而在18中的C14位形成季碳立体中心（Fig. 1d）。同时，中间体18作为发散合成合成(-)-8-demethoxyrunanine和(-)-cepharatines A（5），C（6）和D（8）的通用中间体。最近，Kim等完成了(-)-runanine，(-)-8-demethoxyrunanine以及(-)-cepharatine D（8）的的全合成。在0 °C下用KOtBu处理对映体富集的手性氨基酯19（ee 97％），得到烯醇盐20，再经5-exo-环化，得到手性吡咯烷21（ee 95％）（Fig. 1e）。上述反应存在一个共同的特点，即初始就引入手性α-叔胺（C14）。此外，Trauner等开发了一种涉及C13季碳立体中心的构建方法，从而合成(-)-sinoracutine（9）。因此，23与22经氧杂-迈克尔加成反应得到24，经克莱森重排得到醛25，从而实现C6到C13的手性转移（Fig. 1f）。迄今为止，尚未实现关于莲花烷类生物碱的所有三种结构（B，C，D）的发散性全合成报道。
逆合成分析（Fig. 2）。首先，稠合环戊烯酮26（n=1）经分子内α-胺化作用形成C5-N键，可得到sinoracutine（9）（pathway a）。其次，环己烯酮27（n=2）经分子内氮杂-迈克尔加成形成C14-N键，可获得cepharamine（4）中的氮杂-[4.4.3]-螺桨烷骨架（pathway b）。同时，环己烯酮27可氧化成α-二酮，再经脱保护和分子内半酰胺的形成构建C6-N键，从而获得cepraharatines A（5）和C（6）。此外，可通过β-萘酚29与硝基乙烯（30）经对映选择性脱芳化迈克尔加成反应得到26和27。
（图片来源：Nat. Commun.）
关键中间体38的合成（Fig. 3）。以醛31为初始底物，经Wacker氧化、羟醛缩合、芳构化、获得73％收率的β-萘酚32。32与烯丙基溴经烯丙基化得到33，再经区域选择性的克莱森重排，以86％的总收率获得α-烯丙基-β-萘酚29。通过使用(1R,2R)-Takemoto-硫脲催化剂34，可将29脱芳香化迈克尔加成至硝基乙烯（30）中，获得66％收率的α,α-二取代β-萘醌28。28经1,4-还原得到35，35经LiAlH4还原后再与氯甲酸甲酯经化学选择性N-酰化反应，得到氨基甲酸甲酯36。36经LiAlH4还原得到N-甲胺37，再将仲醇原位氧化为酮得到38，作为合成(-)-sinoracutine（9），(-)-cepharamine（4），(-)-cepharatines A（5）和 C（6）的关键中间体。
（图片来源：Nat. Commun.）
(-)-Sinoracutine（9）的全合成（Fig. 4）。38经Wacker氧化获得78％收率的二酮中间体39，再在叔丁醇钾的甲苯和叔丁醇的溶液中反应，可获得91％收率的三环烯酮26。26在过量DDQ存在下于DCE中进行脱氢反应，获得81％收率的三环40。随后，作者进行多次尝试后发现，当在-78 °C下用LHMDS对40进行质子化，然后加入NBS，可获得78％收率的α-溴代酮43。同时，可在TFA的二氯甲烷溶液中，可将43中的O-MOM和N-Boc基团去除，再经环化反应，并用NaHCO3水溶液处理即可得到(-)-sinoracutine，收率90％。
（图片来源：Nat. Commun.）
(-)-Cepharatines A（5）和C（6）的全合成（Fig. 5）。首先，在第二代Grubbs催化剂存在下，末端烯烃38与异丙烯基硼酸频哪醇酯（45）经复分解反应，再用过硼酸钠氧化，以62％的收率得到二酮44。其经碱促进分子内的醇醛缩合，以70％的收率获得所需的三环烯酮27。随后，用LHMDS对27进行质子化，然后用MoOPH试剂进行羟基化，生成α-羟基酮47，为单一非对映异构体，收率为74％。在50 °C的DCE中用DDQ对47进行脱氢，得到高度共轭的中间体48，收率为68％。紧接着，用DMP氧化α-羟基酮48获得二酮49，再加入TFA后，以78％的总收率获得(-)-cepharatine A。同时，可在温和的酸性条件下，由(-)-cepharatine A（5）合成(-)-cepharatine C（6）。
（图片来源：Nat. Commun.）
(-)-Cepharamine（4）的全合成（Fig. 6）。首先，用TMSOTf和2,6-二甲基吡啶搅拌27的二氯甲烷溶液，然后加入TBAF，通过多米诺N-去保护/分子内氮杂-迈克尔加成反应形成氮杂-[4.4.3]-螺桨烷骨架50。随后，50经区域选择性C6-硫缩酮化形成螺硫基缩酮51，再用硫酸二甲酯捕获所得的烯醇盐，得到甲基烯醇醚52。最后，在酸性氧化条件（PIFA，TFA，rt）下，将二硫代缩酮水解为酮，并除去O-MOM基团，以91％的收率得到(-)-cepharamine （4）。
（图片来源：Nat. Commun.）
总结：
瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组报道了一种发散性全合成莲花烷类生物碱衍生物的合成策略，合成了(-)-cepharamine（4）、(-)-cepharatine A（5）、(-)-cepharatine C（6）和(-)-sinoracutine（9）。值得注意的是，具有适当官能化的四级C13立体中心中间体38的构建对于反应至关重要，可选择性地形成C5-N、C6-N和C14-N键。