KRAS基因突变在癌症中十分常见，其中，KRAS G12C 突变发生在大约 13% 的非小细胞肺癌（NSCLC）和 3% 的结直肠癌中。在众多KRAS G12C靶向药物中，安进sotorasib（AMG 510）的NSCLC适应证已于今年5月获FDA批准上市，另一款KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）在临床应用中的表现也很出色，目前正在NSCLC和结直肠癌患者中进行临床III期试验。虽然KRAS G12C突变有药可医了，但是在实际治疗中患者和医生还不得不面临另一个难题：癌细胞会出现耐药性。6月24日，在《新英格兰医学杂志》发表的一篇KRAS G12C获得性耐药机制的研究中，Dana-Farber 癌症研究所的研究人员揭示了癌细胞产生耐药性的多种机制。这些结果也强调了新的KRAS 抑制药物的开发需求与现有药物的不同。
来源：NEJM
研究人员对38 例在KRYSTAL-1试验中接受adagrasib单药治疗时出现疾病进展的KRAS G12C 突变患者进行了组织学和基因组分析，其中包括27 例NSCLC、10 例结直肠癌以及1 例阑尾癌患者。对样本分析后，研究人员在 17 例（45%）患者中确定了对adagrasib耐药的可能机制。
Adagrasib获得性耐药的推导机制汇总（来源：NEJM）
- KRAS 的二次突变或扩增。即发生发展了除 KRAS G12C 以外的突变（在 G12、G13、R68、H95 和 Y96 等氨基酸位置）或KRAS G12C 本身的拷贝数增加；
- 激活 RTK-RAS 信号通路但不直接改变 KRAS 本身的替代致癌改变。即KRAS G12C 以外的一系列基因异常，这些基因包括 BRAF、MET、ALK、RET、MAP2K1 等；
- 肺腺癌向鳞状细胞癌（一种NSCLC亚型）的组织学转化，这表明可能产生了对 KRAS G12C 抑制的非遗传机制。
确定了耐药可能机制的17 例患者中的14 例（82%）至少有一种机制与 KRAS 基因本身无关。17 例患者中有7 例（41%）患者具有多重耐药机制，这表明 KRAS G12C 的不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种不同耐药机制的趋同进化。研究人员还构建了一系列细胞系，每个细胞系都包含 G12C 突变和 KRAS 基因其它位点的突变。利用这些细胞系，研究人员测试了哪些双重突变基因使细胞能够对sotorasib或adagrasib 样化合物产生耐药性。他们发现，一些新突变使癌细胞对两种药物产生抗性，而另一些突变则仅对一种药物产生抗性。研究人员对KRAS G12C的二次突变还进行了深度突变扫描筛选，系统定义了KRAS G12C 中所有可能导致对 adagrasib 和 sotorasib 产生耐药的突变图谱。
KRAS G12C 抑制剂的靶向耐药性突变图谱（来源：NEJM）
“未来癌症专家可以利用这些资源去解释adagrasib 和 sotorasib 耐药患者的获得性耐药突变，突变图谱也能用于指导医生为患者选择合适的KRAS G12C 抑制剂。” 论文通讯作者Andrew Aguirre博士说。总的来说，KRAS G12C 抑制剂治疗中出现的 KRAS 突变的多样性可能对下一代更有效的KRAS G12C抑制剂开发带来新的挑战，临床治疗中需要新的治疗策略来延迟和克服这种耐药性。此外，由于耐药性可以通过许多不同的机制产生，为了实现KRAS G12C突变癌症的有效治疗和应对adagrasib或sotorasib治疗期间出现的耐药机制，还需开发有效的联合治疗方案。[1] Mark MA, Sheng WL, Igor IR, et al. Acquired Resistance to KRAS G12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med (2021)[2] Nassar AH, Adib E, Kwiatkowski DJ. Distribution of KRAS G12C somatic mutations across race, sex, and cancer type. N Engl J Med 2021[3] New research uncovers how cancers with common gene mutation develop resistance to targeted drugs（来源：Dana-Farber 癌症研究所）
