李玥｜Castleman病变异型POEMS综合征一例 / 开普饭

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作者：周爽1，李玥²

单位：北京协和医院 ¹风湿免疫科 ²消化内科

通信作者：李玥

文章来源：协和医学杂志，2020, 11(2) : 202-206.

患者男性，24岁，因“咳嗽、发热2月余，腹胀50 d”收住北京协和医院消化内科。

2014年2月初，患者无诱因出现咳嗽，咳白色泡沫痰，轻度憋气，无发热，于当地医院就诊，考虑“肺部感染”，治疗1周（具体用药方案不详）后无效。

2月20日咳嗽、憋气加重，出现发热，体温高峰39 ℃，热型不规律，伴畏寒，偶有盗汗。

检测红细胞沉降率17 mm/h、血清结核抗体(+)，胸部CT示双肺多发渗出、索条影，胸腹腔积液、心包积液。

腹部彩色多普勒超声示脾大。行腹部穿刺检查，腹水常规检测结果：黄色浑浊，白细胞（WBC）200×10⁶/L，单核细胞百分比73%，多核细胞百分比27%，李凡他试验（+），腹水生化结果不详，考虑“结核感染”，予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核治疗。

服药第15天因肝损伤停药1周。

3月14日将抗结核药物调整为异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联+泼尼松25 mg×1次/d，3月21日停利福喷丁及泼尼松，调整为静脉注射激素（具体名称和剂量不详）。

治疗期间患者仍有发热，体温最高39 ℃，体温高峰多于午后出现，间断有盗汗；胸闷、憋气逐渐加重，腹围增大，行腹腔置管，引流腹水约500 ml×15 d。此外，患者出现肤色变黑，皮肤痛觉敏感性增加。

4月10日就诊于北京胸科医院，腹水、胸水、便抗酸染色、胸水结核分枝杆菌荧光PCR检测及结核感染T细胞检测均（-），考虑“结核感染证据不足”，停抗结核药。

4月18日为进一步诊治收入北京协和医院消化内科。

患者自发病以来，体重较前下降15 kg，自觉视力下降，否认口腔、外阴反复溃疡史、皮疹、关节痛。

● 既往史、个人史及婚育史无特殊。

● 家族史：母亲患结核性胸膜炎，未正规治疗，间断口服利福平。

● 入院查体：全身肤色较黑，双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟多发肿大淋巴结，大小约0.5～2.0 cm，质软、可活动、无粘连、无压痛。视物模糊，乳腺发育，双下肺呼吸音偏低，无干湿啰音，腹部明显膨隆，腹围94 cm，移动性浊音(+)，肝脾触诊不满意，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常，全身皮肤痛觉敏感性增加，脑膜刺激征、双侧巴氏征均（-）。

患者为青年男性，亚急性病程，突出临床表现为发热伴多浆膜腔积液。多浆膜腔积液常见病因有结核感染、结缔组织病、肝硬化、心功能不全、恶性肿瘤（包括实体肿瘤及血液系统肿瘤等）。患者有发热、咳嗽、肺部有渗出及索条影、外周血检查曾出现结核抗体(+)；外院腹水检查结果部分缺失，但WBC升高，比例以单核细胞为主，李凡他试验(+)，有结核接触史，综上考虑结核感染可能性最大。患者肤色明显加深，需警惕肾上腺结核继发肾上腺皮质功能不全。但乳腺发育、皮肤敏感性增加不宜归因于结核感染，加之外院规范抗结核治疗6周，同时予中等量激素治疗4周，效果不佳，因此需进一步鉴别诊断。

结缔组织病方面，患者多系统受累：其中多浆膜腔积液突出，皮肤色素沉着，外周感觉异常，内分泌异常（乳腺发育）。贯穿始终的是炎症反应明显，发热、血炎症指标升高，激素治疗效果不佳。从免疫病角度分析，多系统受累主要考虑两方面疾病：（1）弥漫性结缔组织病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征，通常有特异性抗体阳性，可进一步筛查；（2）血管炎，需筛查血管受累证据。

肿瘤方面，影像学检查无实体肿瘤证据。对于血液系统肿瘤，患者有多发淋巴结肿大，需考虑淋巴瘤。此外，患者存在多发性周围神经病（polyradiculoneuropathy，周围皮肤敏感及轻触痛)、脏器肿大（organomegal，脾脏肿大）、内分泌疾病（endocrinopathy，乳房发育提示性激素水平异常)及皮肤损害（skin changes，皮肤弥漫性色素沉着）表现，需考虑POEMS综合征可能，可筛查M蛋白。

● 入院后一般检查：血常规示WBC 8.64×10⁹/L，血红蛋白 117 g/L，血小板 565×10⁹/L；肝、肾功能检查：总蛋白（TP） 54 g/L，白蛋白33 g/L，血尿素氮7.83 mmol/L，谷丙转氨酶2 U/L，血肌酐80 μmol/L，乳酸脱氢酶（LD）112 U/L；凝血正常；红细胞沉降率34 mm/h，超敏C-反应蛋白41.17 mg/L；尿常规：尿蛋白（PRO）trace，24 h尿蛋白0.38 g。感染指标：降钙素原、TORCH-IgM、巨细胞病毒、EB病毒、莱姆病抗体均(-)。腹水常规：黄色浑浊，WBC 292×10⁶/L，单核细胞百分比89%，黎氏(+)；腹水生化：TP 43 g/L，白蛋白20 g/L，LD 94 U/L，谷氨酸5.5 mmol/L。胸水常规：WBC 136×10⁶/L，单核细胞百分比76%，比重1.020；胸水生化：TP 30 g/L，LD 71 U/L。腹水、胸水细菌涂片、真菌涂片均(-)。血结核抗体(-)，血、腹水、胸水结合感染T细胞检测均(-)，胸水、腹水抗酸染色(-)，腹水结核分枝杆菌核酸测定(-)。

●肿瘤方面：血、腹水肿瘤标志物(-)，3次腹水瘤细胞均(-)。

● 免疫病方面：抗核抗体19项、抗可提取性核抗原、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体谱、狼疮样抗凝物质均(-)。

● 血液病方面：血清蛋白电泳、血、尿免疫固定电泳(-)；血游离轻链κ/λ比值正常，血β2MG正常。

● 内分泌方面：

甲状腺功能：血清促甲状腺激素15.93 μIU/ml，游离甲状腺素（FT4）2.0 pmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）正常，甲状旁腺激素121 pg/ml；促肾上腺皮质激素99.2 pg/ml，24 h尿游离皮质醇正常；双肾上腺抗体(-)。

性腺激素：睾酮为0，催乳素、黄体生成激素升高，卵泡生成激素、雌二醇正常。25-羟基维生素D 35.5 ng/ml。

● 影像学检查：

超声心动：左室射血分数70%，中等量心包积液。门静脉、肝静脉、下腔静脉超声均未见明显异常。

胸腹部增强CT：双肺斑片索条影，考虑为炎性病变；双侧胸腔、腹腔、盆腔大量积液，少量心包积液，全身多发肿大淋巴结影。

血清腹水白蛋白浓度13 g/L提示为门脉高压性腹水，然而根据胸水LIGHT标准，胸水为渗出液。再次结合多浆膜腔积液常见病因：结核感染、结缔组织病、肝硬化、心功能不全、恶性肿瘤，初步检查结果所示无肝硬化、心功能不全、实体肿瘤的证据。自身抗体筛查均(-)，结合患者临床表现，不支持任何一种结缔组织病或血管炎的分类标准。患者病情进行性加重但血乳酸脱氢酶水平却正常，淋巴瘤难以解释。鉴别诊断集中在结核感染和POEMS综合征。POEMS的诊断有两条必需标准：外周多神经炎，单克隆浆细胞增殖异常。患者M蛋白(-)，不符合必需标准。因此，在未找到其他诊断可能性的情况下，尽管结核感染存疑（门脉高压性腹水、内分泌紊乱、血及胸腹水结核感染T细胞检测（-）、胸腹部CT无结核感染灶均难以解释），但诊断仍首先倾向于结核感染。

4月23日患者出现明显头痛、恶心、视物模糊。

查体：脑膜刺激征（+）；眼科会诊：视乳头水肿；腰椎穿刺提示脑脊液（CSF）压力＞330 mmH₂O(1 mmH₂O=0.0098 kPa)；CSF常规+生化：WBC为0，CSF蛋白0.48 g/L，葡萄糖2.8 mmol/L（指尖血糖6.3 mmol/L）；CSF病原学(-)。

4月25日患者出现发作性言语不清、面部麻木、示齿口角右偏，每次持续10 min可自行缓解，共发作3次，头MRI、CT均未见明显异常。神经科会诊考虑短暂性脑缺血发作可能，予脱水降颅压，加用阿司匹林。

因不除外结核感染，4月25日加用四联抗结核治疗（异烟肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+拜复乐），并予氢化可的松100 mg×2次/d。患者头痛、视物模糊症状缓解，体温峰值下降至37 ℃以下。复查CSF压力仍330 mmH₂O，CSF蛋白0.48 g/L→0.86 g/L。4月30日加用利福喷丁。

5月4日腰椎穿刺复查CSF压力330 mmH₂O，CSF蛋白0.83 g/L，超敏C-反应蛋白3.91 mg/L，红细胞沉降率7 mm/h。

5月7日将抗结核药物更换为异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+拜复乐，同时甲强龙40 mg×1次/d。

5月11日晨起患者出现失语，时间、空间定向力障碍，视力正常，5月12日夜间出现小便失禁，头颅MRI提示左侧脑室旁片状梗死。继续拜阿司匹林+金纳多及脱水降颅压治疗。

5月13日增强MRI示左侧额、顶、颞叶皮层下、大脑镰、侧脑室旁斑片状异常信号；右侧侧脑室体旁、基底节区可见斑点状异常信号，长T2，磁共振弥散加权成像增强无明显强化，符合亚急性脑梗死表现。磁共振静脉造影无明显异常。感染科考虑脑梗死不除外结核继发血管炎所致，建议停用拜复乐，予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+阿米卡星五联抗结核治疗，并继续甲强龙40 mg ×1次/d减轻炎症反应。

患者住院期间病情急剧变化，以中枢神经系统症状尤为突出，主要表现为颅高压、缺血性脑血管病两方面。

第一，多次腰椎穿刺提示高颅压突出。CSF液压力＞330 mmH₂O，出现蛋白、细胞分离现象，细胞数少而蛋白水平高；

第二，中枢病变进展迅速，入院一周出现短暂性脑缺血发作，两周出现脑梗死。

结核中枢受累的常见表现包括结核性脑膜炎、结核瘤、脊髓相关病变。

结核瘤的患者，CSF检查可呈(-)；结核性脑膜炎初期可出现蛋白升高，而细胞数无明显增多的蛋白、细胞分离现象。

其实，脑梗死也是中枢神经系统结核感染的严重并发症之一。

在一项纳入404例中枢结核感染患者的研究中，CT或MRI检查提示，25%的患者存在脑梗死的影像学表现［1］。

有文献报道：明确诊断中枢神经系统结核感染的病例，尸检后发现100例中41例出现脑梗死［2］，由此可见血管受累比例较高。

该患者在治疗过程中出现脑梗死，可以结核引起脑血管病解释。

从高颅压的病因入手分析，颅压＞330 mmH₂O在除外脑室梗阻后，主要考虑两方面原因：

（1）血脑屏障受损，可见于结核、血管炎及血液病。该患者CSF蛋白正常，蛋白轻-中度升高，葡萄糖、氯化物基本正常，并非结核导致的血脑屏障受损的典型表现。上述腰椎穿刺结果对血管炎及血液病无鉴别性。血脑屏障破坏情况下，CSF蛋白升高，影响脑脊液吸收，颅高压加重，由此陷入恶性循环。

（2）静脉窦血栓形成引起慢性静脉压升高，继发颅高压。患者入院前有视物模糊，推测颅高压已存在一段时间。

入院后筛查磁共振静脉造影未明确提示血管局灶性狭窄，但与同龄青年人相比，血流状态不佳，鉴于磁共振静脉造影可有假阳性及假阴性结果，静脉窦血栓不能完全除外。

因此，从颅压升高水平与CSF蛋白水平并不匹配的情况看，不支持结核中枢受累的诊断。

患者外院规范抗结核治疗已6周，过程中病情仍逐渐加重，也提示非结核感染的可能。

缺血性脑血管病在POEMS综合征中多见。2009年美国相奥诊所曾统计90例患者，其中脑血管病的发生率为10%，危险因素分析显示，血小板升高，骨髓浆细胞增多是脑血管病的危险因素［3］。而李剑等［4］回顾分析显示，北京协和医院患者POEMS综合征合并脑血管病发生率达20%～50%，合并Castleman病的人群中比例更高。POEMS综合征患者血管内皮生长因子（VEGF）、血小板升高，可出现动脉及静脉系统内膜病变，导致栓塞，推测该因素促进患者出现慢性颅高压。

患者病情的进展，使POEMS综合征的可能性进一步增大。

那是否存在M蛋白阴性的POEMS综合征呢？

5月15日请血液科会诊，考虑POEMS综合征变异型可能，建议完善淋巴结活检、血游离轻链及骨盆正位、双侧肱骨+胸椎正侧位X线摄片、VEGF检查；酌情予地塞米松40 mg×1次/d，第1～4 d冲击治疗。患者经20 d抗结核治疗，治疗效果不明显，且肌酐、尿酸均较前升高，停用吡嗪酰胺，碱化尿液。5月16日停用吡嗪酰胺及阿米卡星，加用地塞米松40 mg×1次/d。5月18日上午患者无明显诱因出现气促伴指间血氧饱和度下降，动脉血气分析：pH 7.459，二氧化碳分压30.8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa)，氧分压53.1 mmHg，氧饱和度87.2%。血尿素氮12.92 mmol/L，血肌酐198 μmol/L。经左侧胸腔置管引流，呼吸困难有所缓解。患者意识状态为嗜睡，CSF压力260 mmH₂O，WBC为O，CSD蛋白0.58 g/L。

5月20日复查头颅CT提示右侧脑室旁出现新低密度灶。5月22日加用低分子肝素抗凝。下肢X线检查示双侧胫骨、腓骨、股骨骨质无明显异常。VEGF 7046 pg/ml。血游离轻链κ/λ比值1.14；5月21日于床旁行右侧腋窝淋巴结活检术。右腋窝淋巴结活检病理示病变符合Castleman病，透明血管型。

POEMS综合征是一种罕见的克隆性浆细胞疾病。一项涵盖99例确诊POEMS综合征患者的回顾性分析显示，中位发病年龄为45岁，男女患病率1.4∶1，起病至确诊平均需18个月，中位生存期仅5～7年［4］。POEMS综合征的诊断包括两条必需标准（单克隆免疫球蛋白或单克隆浆细胞增生，多发周围神经病），三条主要标准（硬化性骨病、Castleman病、VEGF水平升高＞2000 pg/ml）以及多条次要标准（器官肿大、水肿、内分泌病变、皮肤改变、血小板增多或红细胞增多、视乳头水肿）［5］。患者仅符合两条必需标准中的一条，但符合多条主要标准及次要标准。而2011年及2019年关于POEMS综合征诊断进展的文献特别指出：Castleman病变异型POEMS综合征患者可无单克隆浆细胞增生的证据［5-6］。

Castleman病变异型POEMS综合征的特点：（1）有明确Castleman病的证据；（2）无克隆性浆细胞增生证据；（3）无或很少外周神经损害证据；（4）有某些POEMS综合征主要标准或次要标准表现。故该患者符合Castleman病变异型POEMS综合征的诊断。

在李剑等［4］总结的北京协和医院POEMS综合征患者的临床特点中，Castleman病伴随的POEMS综合征和非Castleman病伴随的POEMS综合征（经典POEMS综合征）的区别主要为：Castleman病伴随的POEMS综合征腹水更多见，血小板升高更多见，这并存在统计学差异；预后明显差于经典的POEMS综合征。Castleman病是一种疾病，而POEMS综合征是一组综合征，两者关系目前存在争议，治疗虽有重叠，但亦有很大差异。

POEMS综合征偏浆细胞病的治疗方案，而Castleman病与B细胞免疫异常有关，是采用CD20单克隆抗体治疗的依据。而北京协和医院血液科有类似病例经R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+强的松）方案化疗有效。

● 治疗及转归：

5月23日开始Rdex方案化疗：口服来那度胺10 mg×1次/d （d1～d 21），静脉注射地塞米松20 mg （d1、d8、d15、d22）。化疗后患者仍持续发热，体温高峰38.4 ℃，药物及物理降温无效，意识状态为嗜睡，5月25日发作癫痫，予苯巴比妥0.1 g×3次/d，德巴金0.5 g×2次/d治疗。5月26日多学科会诊，停抗结核药。肾脏方面：予水化、利尿、碱化尿液以及别嘌呤醇治疗。血肌酐升高至188 μmol/L，患者逐渐出现全身浮肿，尿量减少。6月3日患者家属要求出院。6月4日患者在家中去世。

肾功能损伤是患者病程中另一个突出问题。患者在住院前20 d血肌酐正常，之后急性升高直至无尿，明确存在急性肾损伤。

患者入院期间每天入量充足，无尿路梗阻证据，肾前性、肾后性因素可除外，主要考虑肾性因素。尿常规无明显血尿、蛋白尿，因此肾小球病变可除外，病变定位在间质小管及微血管。

结合临床过程考虑：药物性肾损伤、高尿酸肾病以及原发病肾损伤。患者病程中长时间使用利尿及脱水剂，均是导致肾损伤的背景因素。而阿米卡星、克林霉素、利福平均有肾损伤的不良反应。

李剑等［4］总结的北京协和医院99例POEMS综合征患者中37例肾功能不全，大部分内生肌酐清除率为30～60 ml/min；7例肾活检，5例为膜增生性肾小球肾炎，2例为其他类型增生性肾小球肾炎。文献报道，POEMS综合征肾脏受累主要与内皮细胞功能异常相关。病理为内皮肿胀、增生，系膜疏松、溶解，肾小球明显肿大，因此POEMS综合征肾受累主要是肾小球病变。而该患者的肾损伤，POEMS综合征起何种作用，暂不明确。

据日本研究统计，POEMS综合征的发生率为百万分之三，而我国是结核大国，根据该例患者突出的临床表现：发热伴多浆膜腔积液，在除外结缔组织病、肝硬化、心功能不全、实体肿瘤后，首先考虑结核的可能性。但患者临床表现特异，如弥漫性皮肤色素沉着、性腺功能减退、颅高压及缺血性脑血管病均难以结核感染解释，并且治疗反应亦不支持结核诊断，故在诊疗全程中不断修正诊断思路。

虽然患者血M蛋白(-)，不符合经典POEMS综合征的诊断标准,但患者存在多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌疾病及皮肤损害，VEGF显著升高，这些表现均支持POEMS综合征。经进一步完善淋巴结活检，获得了Castleman病的病理证据。

经过专家会诊，积极查阅文献，最终确定了Castleman病变异型POEMS综合征这一罕见病的诊断。该患者虽最后得到确诊，但病情进展迅猛，错过了最佳治疗时机。

该病例给医生的启示：

（1）重视疾病不同寻常之处，抓住特点，深入挖掘，拓展思路；

（2）在方法学上，借助文献，发扬多科协作，请教相关疾病专家；

（3）平时多参与疾病的多科讨论，有助于开阔临床思维。

参考文献

［1］Wasay M, Farooq S, Khowaja ZA, et al. Cerebral infarction and tuberculoma in central nervous system tuberculosis: frequency and prognostic implications［J］. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2014, 85: 1260-1264.

［2］Dastur DK, Lalitha VS, Udani PM, et al. The brain and meninges in tuberculous meningitis-gross pathology in 100 cases and pathogenesis［J］. Neurol India, 1970, 18: 86-100.

［3］Dupont SA, Dispenzieri A, Mauermann ML, et al. Cerebral infarction in POEMS syndrome: incidence, risk factors, and imaging characteristics［J］. Neurology, 2009, 73: 1308-1312.

［4］LI J, Zhou DB, Huang Z, et al. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with POEMS syndrome in China［J］. Ann Hematol, 2011, 90: 819-826.

［5］Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management［J］. Am J Hematol, 2011, 86: 591-601.

［6］Dispenzieri A. POEMS syndrome: 2019 update on diagnosis, risk-stratification, and management［J］. Am J Hematol, 2019, 94: 812-827.

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