FDA：可以拿LN145的2期单臂数据申报晚期宫颈癌

好久没更新了，我胡汉三又回来了！我想死你们了！

FDA agreed that the ongoing single-arm Phase 2 innovaTIL-04 study may be sufficient to support registration of LN-145 in advanced cervical cancer

Iovance今天更新了LN-145在晚期宫颈癌治疗的注册信息。在和FDA沟通的Phase 2会议结束后，FDA告知Iovance：正在进行中的新型TIL治疗药物LN-145的novaTIL-04研究对于申报注册晚期宫颈癌来说是足够的。

注：早在5月22日，Iovance公告，LN-145治疗化疗后进展的复发、转移或持续性宫颈癌突被FDA授予破性疗法(BTD)认定，有利于就LN-145的开发增加与FDA的联系获得滚动审评和优先审评的机会。

SAN CARLOS, Calif., July 02, 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- Iovance Biotherapeutics, Inc. (NASDAQ: IOVA), a late-stage biotechnology company developing novel cancer immunotherapies based on tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) technology, today provided an update on the regulatory path for LN-145 in advanced cervical cancer. Based on an End of Phase 2 meeting held with the U.S. Food and Drug Administration (FDA), the FDA has acknowledged that the ongoing innovaTIL-04 study of TIL therapy LN-145 may be sufficient to support registration in the treatment of patients with advanced cervical cancer. 

该研究以BIRC读出的ORR为主要终点；根据FDA建议，新版Protocol将进一步分清患者群体。Iovance计划在BLA中纳入复发或者转移性疾病经初步系统治疗后进展的患者，这部分构成了几乎全部的迄今招募的更为晚期的患者。另外，Iovance宣布innovaTIL-04研究计划总共入组75-100例患者来支持BLA。

The study is being enrolled with a prospective definition of objective response rate (ORR) read out by a Blinded Independent Review Committee (BIRC) as the primary endpoint.  In accordance with the FDA’s recommendation, the new version of the protocol will further define the patient population. Iovance plans to include in the Biologics License Application (BLA), patients who have progressed following initial systemic therapy for recurrent or metastatic disease, which constitutes almost all of the more advanced patients enrolled to date. In addition, the company announced that the innovaTIL-04 study is expected to enroll a total of 75 to 100 patients in order to support a BLA submission.

FDA同意考虑接受正在进行的宫颈癌研究数据显著加速了LN-145的BLA申报，有可能2020年下半年就提交BLA。

“The FDA’s agreement to consider acceptability of the ongoing study in patients with cervical cancer significantly accelerates our path to BLA submission for LN-145,” said Maria Fardis, Ph.D., president and chief executive officer of Iovance Biotherapeutics. “This feedback is encouraging. The ability to use the current study, as well as the Breakthrough Therapy designation recently granted to LN-145, allows us to plan on a path to BLA submission in the second half of 2020.

这个Iovance上个月比较风光，算是险胜蹭了AMG510风头的Mirati，成为本届ASCO的最大赢家：

下面介绍下LN-145治疗宫颈癌的数据

通过肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可以利用和增强人体天然防线来高度个体化、特异和强效的抗肿瘤，TIL具有以下特点：1）多克隆性，可以识别多种新生抗原，在异质性高的黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌等实体瘤中有效；2）个体化，高度特性；3）持久性；4）输注后不需要额外维持治疗就可以形成免疫记忆

这张表比较了TIL和检查点抑制剂、CAR-T、TCR-T比较的优势，包括：可以靶向多种抗原、只需要一次输注、已经在多类实体瘤中获取了疗效、突发的on target/off target毒性可能性很小

制备流程：从肿瘤组织中分离TIL并扩增，保证了特异性

再来看下研究背景：

  • 首先是宫颈癌，复发或转移患者有着远未被满足的临床需求；

  • 全球每年新发51.1万、死亡24.7万，而在美国每年新发和死亡分别1.3万和4千人，是引起女性死亡的首要癌症；

  • 多数患者诊断时都很年轻，存活率低

  • 一线治疗通常是化疗，而二线治疗中化疗及近来获批的免疫治疗的ORR 4-14%

  • TIL的过继细胞疗法已经在复发的宫颈癌患者中证明了持久的换IE足以支持长期的疾病控制：在一项TIL治疗9例宫颈癌患者的初步研究中证明了33%的ORR，包括了2例长期的CR（分别46和54 mo）

  • innovaTIL-04旨在评估TIL疗法LN-145治疗复发、转移或持续性宫颈癌的安全性和疗效

入组及基线：1）入组≥18岁的，先前接受过1轮治疗的复发、转移或持续性宫颈癌患者；2）主要终点：研究者基于RECIST 1.1标准评估的ORR，次要终点：安全性和有效性；3）研究更新：方案修正增加到59例患者，ORR改为BIRC评估；快速通道和BTD；4）基线：更新了27例患者，先前接受的治疗线程中位数2.4：100%接受过含铂化疗，15%接受过ICB治疗；从组织学看，鳞细胞癌和腺癌接近：44% vs 44%；

下面来看安全性数据：任意级别及3-4级AE分别100%和96.3%，常见(≥10%)的3-4级AE：贫血 55.6%、血小板减少 44.4%、中性粒细胞减少 29.6%、发热性中性粒细胞减少 29.6%、白细胞减少22.2%、高血压 14.8%和低氧 11.1%，但是要知道这些AE通常是由淋巴清除和IL-2处理引起，所以基本出现在第1周，这种AE频率随时间变化也反映出LN-145的一次性输注带来的潜在优势

下面是疗效数据，在这些重度治疗、治疗方案有限的患者中观察到显著的缓解：ORR 44%没有，其中CR 11%，另外DCR 85%；在中未随访时间7.4mo后，DOR还未到达

很早就能观察到获得缓解：至初次缓解时间及最佳缓解时间分别1.9 mo和2.4mo，并且83.3%(10/12)仍在持续缓解中，有1例已经超过1年

瀑布图显示：78%患者中观察到了肿瘤负荷的降低、大部分缓解都是深度缓解

目前复发、转移或持续性宫颈癌还没有标准疗法，横向比较显示在重度治疗的患者中的优势，当然需要进一步大样本的验证

总结如下：

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