郝纯毅、陈亚进专访：免疫联合靶向“加速”肝癌一线治疗变革

原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤和第3位肿瘤致死病因。由于起病隐匿，大多数肝癌患者在确诊时已处于疾病的中晚期，局部治疗联合全身综合治疗和全程管理是改善预后、延长生存的关键。近几年来，随着若干项大型临床研究获得成功、国内外新药相继获批，晚期肝癌系统治疗正在面临“百年未有的大变局”，迎来靶向治疗、免疫检查点抑制剂和各种药物联合治疗共存的黄金时代。

前浪奔涌，后浪来袭。近日，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌临床研究进展媒体发布会在上海召开，复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士、北京大学肿瘤医院郝纯毅教授、中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授、北京协和医院毛一雷教授、中山大学孙逸仙纪念医院商昌珍教授、温州第一医科大学附属医院单云峰教授、复旦大学附属中山医院史颖弘教授、天津医科大学肿瘤医院宋天强教授、四川大学华西医院文天夫教授、湖北省肿瘤医院张峰教授、树兰（杭州）医院张武教授等国内肝癌领域知名专家出席会议。会上详细介绍了该项在中国开展的II期临床研究初期分析的结果，宣布启动国际多中心III期临床研究，并就中国肝癌诊疗现状、自主研发药物组合方案的重要意义、以及一线免疫联合治疗变革趋势等话题展开了讨论。

特瑞普利单抗+贝伐珠单抗”国际多中心III期临床启动

百舸争流、崭露头角：特瑞普利单抗+贝伐珠单抗不亚于同类组合，且安全性良好

特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌II期研究是一项单臂、多中心、开放标签的临床研究。作为主要研究者（PI），郝纯毅教授透露研究团队在疫情最为严重的2020年上半年完成了临床方案落实和审批手续，防控形势转好后迅速推进，同时在全国6家中心启动，并在半年内紧锣密鼓完成患者入组。

北京大学肿瘤医院郝纯毅教授

商昌珍教授详细介绍了研究方案与数据结果。自2020年5月28日至2020年12月21日，该II期研究共纳入54名既往未接受过系统治疗且不可根治的局部晚期或转移性肝细胞癌患者。基线时，87%的患者伴有慢性乙型肝炎（HBV），74.1%为巴塞罗那分期标准（BCLC）C期，57.4%存在肝外转移。

中山大学孙逸仙纪念医院商昌珍教授

截至2021年3月2日，对已完成至少2次肿瘤影像学评估的44例患者数据进行初步分析。基于RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）达到31.8%（95%CI：18.6%-47.6%），由IRC基于mRECIST评估的ORR达到47.7%（95%CI：32.5%-63.3%）。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗总体安全性良好，大多为轻度的一二级不良事件。安全随访期内未发生死亡事件，未发生四级及以上的严重不良事件。

陈亚进教授指出：“CT34研究的初步结果有两个方面的意义。一方面，基于mRECIST评估的ORR高达47.7%，这一数据具有突破性的意义。另一方面，免疫联合靶向治疗促使中晚期肝癌肿瘤病灶的缩小甚至消失，为外科手术也提供了很好的机遇，有助于进一步改善患者生存。

中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授

郝纯毅教授表示：“特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的初步数据展现了不劣于A+T（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）方案的潜能，无论从安全性，还是疗效，都再次验证了拥有我国自主知识产权的创新药物能够为肝癌患者带来具有国际水准的治疗选择。毋庸置疑，中国本土的治疗方案对于中国患者而言，有着更为特殊的意义。”

顺势而上、谋定而动：免疫联合靶向“加速”肝癌一线治疗变革

近年来，以PD-1单抗药物为代表的新兴免疫疗法对晚期肝癌的系统治疗格局带来全新的改变。多项研究证实，通过与靶向药物等传统疗法的联用，免疫联合疗法可以展现出1+1>2的疗效，逐渐成为中晚期肝细胞肝癌患者一线治疗的新标准。

谈及晚期肝癌系统治疗的发展趋势，陈亚进教授将其总结为三个关键词——多维度联合、多模式序贯、多学科合作。多维度联合，既包括靶向和免疫之间的横向联合，也包括系统治疗和局部治疗的纵向联合；多模式序贯，即根据不同患者的基础情况、肝功能状况、肿瘤负荷和耐受能力，采取不同治疗方法、不同用药方案的交替使用；多学科合作，即肝胆外科、肿瘤内科、介入科、影像科、病理科和康复团队之间的协同合作，为合适的患者定制个性化的全程管理方案。

对此，郝纯毅教授补充指出：“巧妇难为无米之炊，军队作战需要精良的武器，医生也需要安全性佳、疗效好的药物选择，这也正需要临床医生、科研工作者和医药企业积极合作，从而将中国肝癌诊疗水平提升至新的高度。“以特瑞普利单抗为例，在肝癌领域开展的研究涵盖从早期到晚期的联合疗法、辅助治疗等多种形式，不论是覆盖的广度，还是临床方案的丰富性与创新性均处于国内前列，有望为中国肝癌患者提供更贴近本土实践的治疗选择。

充满信心、未来可期：JUPITER-10 III期临床研究正式启动

发布会上，还举行了JUPITER-10研究启动仪式，宣布正式启动特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床研究。这项多中心、开放标签、随机对照的国际多中心关键注册III期临床研究由樊嘉院士牵头，计划在中国大陆、中国台湾、新加坡等多个区域开展，纳入280例肝细胞癌患者。

复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士

众所周知，由于肝癌的高度异质性，中国晚期肝癌患者在流行病学、病因特征及我国临床治疗实践等方面均与欧美等国家存在差异。樊嘉院士特别介绍，JUPITER-10研究除了经典的巴塞罗那分期标准（BCLC），还会使用中国肝癌分期标准进行疗效分析，有助更好评估特瑞普利单抗联合治疗方案在中国晚期肝癌患者中的临床价值，进一步完善免疫联合治疗在晚期肝癌中的循证医学证据，对于我国晚期肝癌规范化治疗尤为重要。

期待在不久的将来，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗方案能在III期研究中取得更稳固、更好的数据，为更多中国肝癌患者提供新的治疗选择，为全球肝癌领域带来新的活力和新的希望。