病例分享|桥本氏脑病（HE）
论坛导读：桥本氏脑病（Hashimoto encephalopathy，HE）也称甲状腺炎相关脑病。1966年Brain等首次报道。其临床表现为复发性，自行缓解的卒中样发作及昏迷，伴有桥本甲状腺炎。患者血清甲状腺抗体水平增高，对皮质类固醇激素治疗反应良好。本病亦称伴自身免疫性甲状腺炎的激素反应性脑病。该病患病率低（2.1/10万），且发病隐匿，临床表现缺乏特异性，故常常误诊。
病例1 （来源：神经损伤与功能重建.2014,9(5):451-452.）
患者，李某，男，70岁，因“反应迟钝、交流困难、行走不稳4h”于2012年2月24日入院。患者于当天午睡过久，被家人唤醒后见其反应迟钝，交流困难，不能理解他人言语，自发词汇贫乏，站立行走不稳，来我院。
来院查体：反应迟钝，时间定向障碍，感觉性失语，左右失认，计算力差，余未见其它阳性体征。以“缺血性脑血管病”收入院，入院3h后上述症状逐渐好转。既往前列腺增生症5年，无高血压病、糖尿病等病史。
辅助检查：头颅CT提示老年性脑改变，见图A；血常规、生化及尿检未见异常；甲状腺功能检验显示：总三碘甲状腺原氨酸（total iodine thyroid amino acid，TT3）0.61ng/mL（参考值0.8～2.2ng/mL），总甲状腺素（total thyroxine，TT4）27.2ng/mL（参考值40～140ng/mL），促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）26.7mIU/L（参考值0～7.9mIU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）0.35pmol/L（参考值3.09～9.83pmol/L)，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）5.3pmol/L（参考值8.07～26.27pmol/L），甲状腺功能减退诊断明确。给予左甲状腺素25mg/d替代治疗。
图（A）2012年2月27日头部CT，脑实质内未见异常密度影，侧脑室略增宽；
住院期间行头颅MRI提示老年脑改变，见图B。脑电图提示双侧大脑半球慢波增多，未见痫性放电，广泛中度异常。治疗给予静脉输注疏血通、醒脑静，3月18日出院时仍精神萎靡，睡眠多，基本恢复到发病前状态。
图（B）2012年3月7日头部MRI，脑实质内未见异常信号，侧脑室增宽，脑沟加深增宽；
1月后复诊，主诉行走不稳、易向前倾斜，伴严重疲劳感，四肢乏力，体重减轻约3kg。查体：直线行走困难，步基增宽，四肢腱反射减低，余无其他阳性体征。头颅CT提示腔隙性脑梗死，见图C。
图（C）2012年4月13日头部CT，右侧额叶片状低密度影；
甲状腺功能检验显示：TT30.67ng/mL，TT461ng/mL，TSH12.87mIU/L，FT32.3pmol/L，FT48.6pmol/L；甲状腺彩色超声显示：包膜完整，双侧血流减少。增加左甲状腺素至50mg/d。
此后近1年时间，患者呈波动性轻度认知功能障碍，表现为理解力差，健忘，少言寡语，言语欠流利。曾于6月4日再行头颅CT检查，提示双侧硬膜下积液，见图D。
图（D）2012年6月4日头部CT，左侧额叶小斑片状低密度影，双侧额颞部硬膜下积液；
本人及家人明确否认头部外伤史，亦未同意行引流手术。左甲状腺素增至75mg/d，甲状腺功能检验渐恢复正常。2013年2月20日患者突发意识障碍，表现为不认识家人，胡言乱语，无肢体抽搐及二便失禁，急诊头颅CT提示颅内多发低密度灶，双侧硬膜下积液消失，见图E。
图（E）2013年2月20日头部CT，双侧额叶及左侧颞顶枕交界区不规则大片状低密度影，硬膜下积液消失；
给予甘露醇、醒脑静治疗，来院约2h后意识逐渐转清。头颅MRI提示颅内多发占位，转移瘤可能大，慢性缺血性脱髓鞘改变，见图F、G。
图（F、G）2013年2月25日头部MRI，双侧额叶及左侧颞顶枕交界区片状长T1、长T2信号影，边界较清，无明显占位效应；
腹部彩超提示肝右叶实性结节。甲状腺功能检验显示：TT30.88ng/mL，TT489.21ng/mL，TSH9.87mIU/L，FT34.58pmol/L，FT411.24ng/dl；抗甲状腺过氧化物酶抗体（ANTI-TPO）241.67IU/mL（参考值0～5.61IU/mL），抗甲状腺球蛋白抗体（ANTI-TG）115.94IU/mL（参考值0～4.11IU/ml）。遂确诊为桥本氏脑病。
左甲状腺素增至87.5mg/d，并给予甲基强的松龙冲击治疗，1g/d，5d后减量，10d后改为口服60mg/d，1月后10mg/d。激素治疗后，患者病情日趋好转，出院时基本康复。4月24日复查头颅CT显示颅内低密度病灶明显减少，见图H。
图（H）2013年4月24日头部CT，双侧额、顶、枕叶灰白质交界区多发斑片状低密度影，双侧额叶及左侧颞顶枕交界区不规则大
随访9月，生活完全自理，精神状态良好，言语及行走正常。
病例2 （来源：中国临床医学影像杂志2013年第24卷第3期）
患者，女，38岁。2009年4月入院。2008年2月无明显诱因出现心悸、怕热。半月后出现言语不清，右侧肢体无力，在外院住院作脑MRI、DSA等检查，诊断为脑梗死，治疗2周后病情好转（用药不详）。当时血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）>600 IU/mL（正常值：0～34 IU/mL），未予重视。2008年共有3次卒中样发作，并有强直一阵挛性癫痫发作2次。2009年4月又出现右侧肢体麻木无力及精神障碍入我院。
查体：谵妄、欣快、言语多。甲状腺Ⅱ°肿大，质中。双手平伸细震颤，右侧肢体肌力4级+，右Chaddack（+）。检测甲功异常。诊断：HE、桥本甲状腺炎（HT）、桥本甲亢。经甲基强的松龙（500 mg/dx3次）静脉冲击、强的松50 mgCd维持及甲巯咪唑治疗，1周后症状好转，精神症状消失，肌力恢复。
出院后予以小剂量强的松、来氟米特、抗甲亢药物治疗。后又有精神症状发作1次，偶有短暂癫痫发作，均很快好转，随访至2012年3月留有右侧上下肢自觉不适感，甲功正常，TPOAb>600 IU/mL。
辅助检查：
甲功（2008年5月~2009年5月），TT3、TT4、FT3、FT4多次检测均明显增高，TSH降低，TPOAb>600IU/mL、TRAb：0.7 U/mL（正常值：0～1.75 IU/mL）。经皮质类固醇、甲巯咪唑治疗后临床症状好转，2009年6月~2012年3月，数次复查甲功提示：各项指标趋于好转，也曾短暂出现过药源性甲减，但TPOAb持续>600 IU/mL；
超声：甲状腺弥漫性肿大；
甲状腺ECT检测（2011年6月）甲状腺摄锝功能增强，体积明显增大；
腰穿3次，脑压、CSF细胞数及生化均正常，CSF病毒抗体系列（-）；
肝功、肾功、血糖、电解质等生化指标正常，自身免疫抗体系列均阴性；
脑电图3次均正常。
影像学检查：①脑MRI：2008年2月左额、左顶后部皮质及皮质下有类圆形稍长T。长T2病灶，皮质为主（图1a），DWI弥散受限，病灶边界欠清，脑沟变浅，占位效应不明显（图1b）。
图1 2008年2月T2WI（图1a）左额左顶后皮质及皮质下类圆形病灶，T1WI（图lb）病灶灰白质界限不清，脑沟变浅。
2009年5月经激素治疗后临床症状显著好转，但MRI显示左半球皮质病灶范围扩大，皮质下白质长T1长T2病灶增多（图2a），左颞叶延至左岛叶皮质下有一类圆形长T。长T2病灶（图2b），皮质局灶性脑萎缩明显。
图2 2009年4月T2WI（图2a）左半球病灶增多扩大，T2WI（图2b）左颞一岛叶皮质下长条圆形病灶（箭头）。
2010年皮质下病灶缩小、2011年6月左侧颞一岛叶类圆形病灶明显缩小，部分消失。皮质下白质病灶好转或消失（图3a），皮质萎缩明显，部分区域信号呈皮质层状坏死改变（图3b），Flair序列，右半球脑室旁自质有一小的高信号病灶。②弥散张量成像（DTI）：左半球皮质延髓脊髓束纤维部分缺损（图4）。③MRS：左半球皮质萎缩区，NAA波幅显著下降或消失，并可见低幅Lac波（图5），左半球皮质下病灶区，NAA波幅下降，仍高于Cho波，右半球MRS正常。④DsA：2008年2月未见异常。
图3 2011年6月T2WI（图3a）皮质下病灶减少，左颞-岛叶皮质下圆形病灶缩小，T1WI（图3b）脑皮质萎缩，皮质层状坏死。图4 DTl：左皮质延髓脊髓束部分缺损。
图5 MRS：左顶后NAA波几乎消失，出现低幅乳酸波。
讨论
HE的临床表现主要为两种类型：
血管炎型：占25%，急性或亚急性发病，复发/缓解的卒中样发作和/或精神异常及认知障碍；
弥漫性进行型：占75%发病隐袭，痴呆、精神错乱及幻觉。
两型患者均可伴有局灶性或全身性强直一阵挛性发作，占66%，因临床表现变异较大易误诊。HE其他症状：38%患者可有肌阵挛及震颤等锥体外系损害，85%有腱反射增高及其他锥体束征。此外可有偏头痛、周围神经病、神经源性肌萎缩。
桥本脑病诊断标准目前HE尚无可靠的诊断标准，依然采用Peschen等于1999年提出的诊断标准：不能解释的发作性的复发性肌阵挛发作、全面性痫性发作、局灶性神经功能缺失或精神异常，且以下五项至少具备其中三项：
异常脑电图
抗甲状腺微粒体抗体增高
CSF蛋白或寡克隆带增高
对皮层类固醇激素反应良好
头MRI无异常发现
由于甲状腺自身抗体并非HE特异性标记物，而日本学者在HE患者血清和脑脊液中发现抗NAE抗体，且患者对糖皮质激素的反应性目前尚缺乏具有前瞻性、对照研究的证实，因此该诊断标准尚存在较大争议。 此外，值得注意的是HE为排他性诊断，在没有足够证据诊断其他导致广泛脑损害的原因时可暂时考虑HE的诊断，给予激素等试验性治疗；否则应慎重诊断HE，尽管患者具有较高水平的甲状腺自身抗体，因为这种抗体可作为自身免疫反应的衍生物存在于其他自身免疫性脑病或自身免疫性脑炎的患者体内。
HE患者常伴有其他免疫障碍性疾病如重症肌无力、肾小球肾炎。红斑狼疮等。Chong总结报道85例HE患者100%伴有血清TPOAb增高或73%伴甲状腺球蛋白抗体（TgAb）增高，可较正常高30倍以上。HE患者多见于甲状腺功能低下者，35%为亚临床甲低，20%为甲低，30%甲功正常，7%为甲亢。
病例1与1966年Brain等报道的首例病例相似，以认知功能障碍、意识障碍和卒中样发作为主要临床表现，除大脑皮质功能异常外，伴随行动迟缓、行走不稳及构音障碍。呈慢性病程，症状波动性的特点贯穿整个病程，即使在影像学显示广泛颅内病变阶段。文献报道常见癫痫发作（50%），全面性发作最多见，其次为部分性发作继发全面性发作或癫痫持续状态，该病例虽未见明确的强直阵挛发作，但发作2次意识障碍，均在数小时内缓解，不能排除为不典型失神发作。
病初明确甲状腺功能减退症后即给予替代治疗，虽甲状腺功能检查显示检验指标逐渐正常，病程并未终止或逆转，影像学上表现为持续进展。糖皮质激素疗效显著，甲基强的松龙冲击治疗，3d后认知功能与行走步态即明显改善，证实该病对激素治疗的良好疗效。
病例2中年女性，以反复卒中样发作，发病1年后出现精神症状和/或癫痫发作。血清TPOAb显著增高较正常高17倍以上，激素治疗有效，临床诊断HE可以确定，本例发病初期为甲亢，中期曾出现药源性甲减。2011年复查甲功及甲状腺ECT检查，尚处于甲状腺功能亢进状态。HE发病机制尚不清，有认为系自身免疫介导的中枢神经系统血管炎，或为抗神经元自身抗体作用。由于HE患者甲状腺抗体水平的高低不一定与临床神经系症状相平行，且抗甲状腺抗体在20%正常老年人也可增高，多数学者认为甲状腺抗体只是免疫指标之一，HE不是甲状腺抗体直接作用于中枢神经系统而发病。Chong认为发病机制可能为机体暴露于某种蛋白，如病毒、细菌、毒素等，脑部受损，脑抗原释放，此抗原分子结构类似TPO或Tg，免疫反应产生高水平的TPOAb或TgAb，脑及甲状腺均为靶器官，发生HT和/或HE。虽此学说可能性不能排除，但至今没有已知的外源性或内源性蛋白，其结构与此两种甲状腺蛋白相似。
病例2疾病初期应用激素后1周内病情好转，甲状腺抗体滞后1月后下降，呈正相关。2011年6月HE临床及MRI均未恶化。文献报道HE患者的CT、MRI异常者约占50%。脑MRI改变多为非特征性的，表现为脑萎缩、局灶性皮质信号异常、弥漫皮质下白质异常，基底节、脑干、小脑异常信号，病灶无增强。多篇报道病变主要在皮质下，治疗后MRI病灶可好转或消失。
HE确定诊断有赖于抗甲状腺抗体ANTI-TPO及ANTI-TG，该病例首诊明确甲状腺功能减退症的诊断，复诊过程中曾诊断为慢性硬膜下血肿，后期又被拟诊为颅内多发转移瘤。在临床，对于认知障碍，疑似痴呆患者，尤其存在反复发作缓解，病程有波动性特点时，应进行甲状腺功能检验，且必须检验甲状腺相关抗体；而当影像学观察到双侧硬膜下积液或颅内多发炎性或缺血性白质脱髓鞘改变，包括未明确原发病灶的多发颅内“转移瘤”，均应考虑HE可能而行上述检验以鉴别。一旦确诊HE，及早给予糖皮质激素治疗，预后良好。