2021 ASCO第一天：消化道肿瘤领域研究进展一览 / 开普饭

6月4日，2021年ASCO会议正式拉开帷幕，从之前公布的摘要数据来看，今年各大癌种都有不同程度的突破。今天我们就来详细看看在大会第一天，消化道肿瘤领域都有哪些新进展？

胃癌

胃癌一线治疗进展迅猛，免疫联合开始崭露头角

Keynote 811研究

报告Her2阳性胃癌一线结果

5月5日，FDA正式批准K药+曲妥珠单抗+化疗（FP或CAPOX方案）用于HER2阳性的晚期胃癌及胃食管交界处肿瘤GEJ的一线治疗。此次FDA批准的适应症是基于Keynote 811研究，一项正在开展的全球多中心III期临床研究，此次ASCO则报告了该研究的最新数据。

符合条件的既往未经治疗、不能切除或转移性HER2+G/GEJ癌症患者被随机1:1分为帕博利珠单抗200mg静脉注射Q3W或安慰剂静脉注射Q3W。所有患者均接受曲妥珠单抗和研究者选择的化疗方案（5-氟尿嘧啶和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX））。双主要终点是根据RECIST v1.1，由盲法、独立中心审查（BICR）评估的PFS和OS。次要终点是根据RECISTv1.1由BICR评估的ORR，DOR 和安全性。

在264名患者中，133名患者随机分为帕博利珠单抗+SOC组，131名患者随机分为安慰剂+SOC组；MSI-H肿瘤发生率为0.8%，CAPOX选择率为87.1%，中位随访时间为12.0个月。研究结果显示，帕博利珠单抗+SOC组的确认ORR为74.4%，安慰剂+SOC组为51.9%（P=0.00006）；CR率分别为11.3%和3.1%，DCR分别为96.2%和89.3%。中位DOR为10.6个月和9.5个月，预估的DOR≥6个月和≥9个月的患者比例分别为70.3% vs 61.4%，58.4% vs 51.1%。

安全性方面，帕博利珠单抗+SOC组57.1%的患者发生3-5级不良事件，安慰剂+SOC组为57.4%，帕博利珠单抗+SOC组3.2%的患者死亡，安慰剂+SOC组4.6%，帕博利珠单抗+SOC组24.4%的患者停药，安慰剂+SOC组25.9%。

此次公布的疗效数据显示，加入K药的治疗组的有效率ORR为74%，相比传统治疗方案的有效率52%，明显提升。中位疗效持续时间，两组分别为10.6月：9.5月。期待PFS和OS的数据成熟。至此，继O药联合化疗获得HER2阴性晚期胃癌一线成功的之后，HER2阳性晚期胃癌患者的免疫数据得到补充，O/K在胃癌一线领域旗鼓相当！

免疫联合冲击胃癌新辅助，

卡瑞利珠单抗联合FOLFOX新辅助，98%患者完全切除

虽然抗PD-1抗体联合化疗在进展期胃或胃食管交界腺癌(GC/GEJC)中显示出了良好的抗肿瘤活性，但局部进展期胃癌/GEJC的新辅助治疗证据有限。卡瑞利珠单抗联合FOLFOX作为可切除的局部晚期胃癌/GEJ的新辅助治疗是正在进行的一项前瞻性、单臂、2期研究。此次ASCO会议更新了该研究的有效性和安全性的结果。

研究筛选入组了局部晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的患者60例，运用免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）联合FOLFOX化疗作为新辅助治疗方案，4周期治疗后评估无疾病进展的患者接受D2胃癌根治手术。最终52例患者接受了D2胃癌根治术，术后病理完全缓解率（pCR）为10%，主要病理缓解率（MpCR）为31%，51例（98%）患者达到了完全切除。

该研究探索了免疫治疗在胃癌新辅助治疗中的疗效及安全性，研究结果认为该方案在局部晚期胃/胃食管结合部腺癌中安全性良好，提高了术后病理缓解率及完全切除率，为进一步开展胃癌免疫新辅助治疗的III期临床研究奠定了一定研究基础。

肝癌

免疫治疗整体生存与不良反应成正比？

在多项研究中，治疗相关不良事件(trAE)的发生与接受免疫检查点抑制剂(ICI)的患者的临床结局有良好的相关性，然而，这一关系在肝细胞癌(HCC)住院患者中尚不明确。在此次会议上公布了一项回顾性多中心研究，旨在评估TRAE是否对HCC有预后作用。

在一项多机构队列研究中，357例HCC患者中，274例(77%)患者为BCLC C期，大多数患者采用ICI单药治疗(n = 304, 85%)，其中146例(41%)报道了trAE。研究发现，trAE2的发生与更长的OS(23.3个月 vs 12.2个月)和无进展生存期(8.6个月 vs 3.7个月)相关。在调整了病毒病因、性别、是否存在肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、AFP水平、ECOG-PS、ICI方案(单/联合治疗)和是否接受皮质类固醇治疗后，trAE2被证实是改善OS (HR 0.55;95%CI:0.34-0.88)和无进展生存期(HR 0.51;95%CI:0.35—-0.74) 的预测因子。TrAE2与ICI较高的ORR相关(27% vs 16%)。

综上所述，在免疫治疗的临床环境中，生物标志物的缺乏仍然是一种未满足的需求。本项研究结果显示，TrAE2的发展可能与接受ICI的HCC患者的应答和生存相关，因此，旨在了解这种关系的潜在免疫学基础的前瞻性研究是必要的，以确定毒性和反应的预测生物标志物。

胰腺癌

又见免疫联合治疗身影，“癌王”也要紧跟发展步伐

双特异性抗体KN046

联合化疗一线治疗胰腺癌

胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌（PDAC），发现难、进展快、致死率高，病人早期没有明显症状，一旦发现多数已失去手术指征，临床上缺少有效的治疗手段，存在着巨大的尚未满足的临床需求。

KN046-IST-04是一项由研究者发起在中国开展的Ⅱ期临床研究。入组经组织学或细胞学证实的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，既往未接受过针对不可切除局部晚期或转移性疾病的系统性治疗。患者接受KN046联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨治疗4～6个周期，然后接受KN046维持治疗。主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是疾病控制率（DCR）、疗效持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

截至2021年1月15日，研究共入组17例患者，7例患者基线时存在肝转移。KN046中位暴露时间为9.5周。其中，9例患者接受至少一次肿瘤评估，进入疗效分析数据集，17例患者进入安全分析数据集。结果显示，部分缓解（PR）为55.6%（5/9），疾病稳定（SD）为33.3%（3/9）；客观缓解率（ORR）为55.6%（95% CI: 21.2~86.3），疾病控制率（DCR）为88.9%（95% CI: 51.8~99.7）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为64.7%，3级及以上占29.4%。

目前国内外指南均推荐白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）作为晚期PDAC的一线治疗，但疗效有限且化疗耐药难以避免。免疫检查点抑制剂联合化疗的协同增效，可能是胰腺癌治疗的新方向。本研究结果显示PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合AG方案在晚期胰腺导管腺癌患者中获得了55.6%的客观缓解率，这比AG方案历史ORR提高了一倍以上。期待该免疫联合方案在后续临床研究中继续探索其巨大价值，为晚期胰腺癌患者带来新的治疗希望。

术前放化疗提高胰腺癌总生存，

多中心随机III期PREOPANC研究的长期随访结果

长期随访结果显示术前放化疗（CRT）可提高可切除胰腺癌（RPC）和交界性可切除胰腺癌（BRPC）的总生存率。在这项多中心III期试验中，RPC或BRPC患者随机分为术前CRT组（每周吉西他滨1000mg/m²，7周/10周），第4周至第6周进行15x2.4gy放疗，然后进行手术和4个周期的辅助治疗；对照组为直接手术，随后6周辅助化疗（每周吉西他滨1000mg/m²，3周/4周）。主要终点是ITT的总生存率。

共 246名患者入组，其中119例接受术前CRT，127例接受直接手术。平均随访56个月，研究结果显示，术前CRT患者的中位OS未15.7个月，直接手术组为14.3个月；术前CRT组3年和5年总生存率分别为27.7%和20.5%，直接手术组分别为16.5%和6.5%（HR 0.73；p=0.025)。术前CRT组的DFS、LRFS、无远处复发间期均较直接手术组改善。

可以看出，RPC或BRPC术前应用吉西他滨为基础的CRT对比直接手术联合术后辅助吉西他滨化疗提高了长期总生存率。

FOLFIRINOX方案治疗

局晚期胰腺癌未显示出优效性

JCOG1407研究是一项多中心、随机对照、II期试验，旨在对比评估FOLFIRINOX和GnP（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇）在局部晚期胰腺癌（LAPC）患者中的疗效，筛选对LAPC最有效的转化方案。研究共入组126名LAPC患者，分为A组（85 mg/m² L-OHP，200 mg/m² L-LV，150 mg/m² IRI，然后连续输注2400 mg/m² FU超过46小时每两周重复）和B组（125mg/m² 白蛋白紫杉醇和1000mg/m² GEM，1、8、15，每4周重复）。主要研究终点是1年生存率，次要终点包括PFS等。

研究结果显示， A组、B组的中位OS分别为2.0年和1.8年，1年PFS率分别为47.5%和40.2%。较A组患者，B组1年生存率较高，为77.4% vs 82.5%，但A组2年OS更好，48.2% vs 39.7%。

该研究为局部晚期胰腺癌（LAPC）转化治疗的第一个随机对照试验，证实GnP的1年生存率优于mFOLFIRINOX，但mFOLFIRINOX在2年生存率更高。因此需要更长的时间、更多的数据明确LAPC的标准治疗方案。

# 参考来源 #

2021 ASCO

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2021 ASCO第一天：消化道肿瘤领域研究进展一览

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