Claisen缩合反应
在强碱作用下，含有α-H的酯和另外一分子相同的酯缩合得到β-酮酯的反应被称为Claisen缩合反应。如果发生分子内的酯缩合反应关环，则被称为Dieckmann缩合反应。两种不同的酯在此条件下缩合被称为交叉Claisen缩合反应。交叉Claisen缩合可能会生成四种不同的缩合产物，因此做此反应时通常会选择一个无α-H的酯（如苯甲酸酯，甲酸酯或草酸酯）作为底物。控制好加料顺序，无α-H的酯只作为受体，这样就只生成一种产物。反应至少需要一个当量的碱(通常为醇钠，LDA或NaH)，当醇钠作为碱时，醇钠的醇最好和酯的醇相同，以减少发生酯交换反应。
此反应有三种变体：一、酯的烯醇盐和醛酮反应可以制备β-羟基酯（类似aldol反应）；二、醛酮的烯醇盐和酯反应可以生成 1,3-二酮；三、酯的烯醇盐和酰氯反应生成β-酮酯。这三种变体都被称为Claisen缩合反应。
反应机理
首先，碱脱去酯α-H得到酯烯醇盐，作为亲核试剂进行下一步反应；接着，烯醇盐进攻酯（或者酰氯，酸酐）的羰基，生成季碳四面体中间体；最后，离去一个烷氧基或卤素生β-酮酯。由于两个羰基之间的碳上有质子，其酸性很强【最全化合物pKa表】，在此碱性条件下很容易脱质子生成一种共振稳定阴离子，此阴离子反应活性低于第一步的酯烯醇盐，因此不会进一步反应。
反应实例
【J. Org. Chem. 1992, 57, 2566-2574】
【Org. Lett. 1999, 1, 957-959】
【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6973-6975】
【Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7983-7985】
【Org. Lett. 2002, 4, 447-449.】
反Claisen缩合反应
【Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7793-7795】
无溶剂条件下的Claisen缩合反应
【J. Labelled Compd. Radiopharm. 2008, 51, 167-169】
Ester (5). A solution of TiCl4 (8.78 mL, 80 mmol) and Et3N (13.3 mL, 96 mmol) were successively added dropwise to a stirred solution of a methyl ester 4 (40 mmol) and HCO2Me 3 (7.21 g, 120 mmol) in DCM (80 mL) at 0–5 ℃ under Ar, The mixture was stirred at 5 ℃ for 1 h and at r.t. for another 1 h. Usual workup followed by distillation and chromatography afforded 5 in 81% yield.
【Org Lett. 2009, 11, 4258】
【Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2658-2660】
Rainer Ludwig Claisen (1851-1930)生于德国科隆，他在有机化学史上可谓师出名门。在他独立进行研究之前曾经师从凯库勒，维勒，von Baeyer和Fischer 。
参考文献
1 Claisen, R. L.; Lowman, O. Ber. 1887, 20, 651.
2 Hauser, C. R.; Hudson, B. E. Org. React. 1942, 1, 266-302. (Review).
3 Schäfer, J. P.; Bloomfield, J. J. Org. React. 1967, 15, 1-203. (Review).
4 Yoshizawa, K.; Toyota, S.; Toda, F. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7983-7985.
5 Heath, R. J.; Rock, C. O. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 581-596. (Review).
6 Honda, Y.; Katayama, S.; Kojima, M.; Suzuki, T.; Izawa, K. Org. Lett. 2002, 4,447-449.
7 Mogilaiah, K.; Reddy, N. V. Synth. Commun. 2003, 33, 73-78.
8 Linderberg, M. T.; Moge, M.; Sivadasan, S. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 838-845.
9 Kawata, A.; Takata, K.; Kuninobu, Y.; Takai, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,7793-7795.
10 Iida, K.; Ohtaka, K.; Komatsu, T.; Makino, T.; Kajiwara, M. J. Labelled Compd.Radiopharm. 2008, 51, 167-169.
11 Song, Y. Y.; He, H. G.; Li, Y.; Deng, Y. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2658-2660.
参考资料
一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSnthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Claisen condensation，page 86-87.
二、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Claisen condensation，page 136-137.
相关反应