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神经肿瘤是颅内常见病，主要包括神经上皮肿瘤、脑膜瘤、转移瘤及淋巴瘤等。自279期开始刊发神经肿瘤系列，与同道共享，欢迎大家批评指正和交流讨论。
病史简介
患者女，32岁，因“头痛10天”于2021年2月17日入院。
患者10天前无明显诱因下出现头痛，位于左侧额部，较剧、难忍，休息后可缓解，无明显加重因素，后偶有发作，自行服用散利痛止痛，疼痛稍减轻。无头晕，无恶心呕吐，无畏寒发热等不适，遂至当地医院查MRI平扫+弥散，提示：“左侧额颞部囊实性占位，考虑肿瘤性病变，脑膜瘤可能，局部颅骨稍增厚，血管增粗，中线右偏”。头颅CT平扫提示：“左侧额颞部囊实性占位，局部大脑镰旁疝形成”。患者为求进一步治疗，遂至浙大二院，门诊拟“颅内占位性病变”收住入院。
入院查体：神志清，精神可，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，颅神经检查未见异常，四肢肌力V级，肌张力不高，双侧病理征未引出。
既往史无殊。
入院复查头颅增强MRI，提示：左侧额颞叶见囊实性肿块，大小约33.4*61.4*45mm，内可见多发大小不一囊性灶，占位效应明显，增强后实性成分及分隔明显强化，DWI呈高信号，周围脑组织水肿明显，左侧侧脑室受压，中线结构右移。余所示各层脑实质形态和信号如常，脑室、脑池和脑沟形态及位置无殊。中线结构未见移位。影像诊断：左侧额颞叶囊实性肿块，恶性肿瘤考虑（图1）。
图1. 术前头颅MR增强检查：左侧额颞叶囊实性肿块，恶性肿瘤考虑。实验室检查：血常规、血生化、肿瘤标记物等未发现明显异常。全身PET除颅内病变外未见明显异常。术前科室讨论：患者有头痛症状，颅内占位明显，手术指征明确。遂于2021年2月21日行“开颅左侧额颞病损切除术”。手术经过顺利，术后无新发神经功能障碍。术后复查头颅CT及MR增强显示肿瘤切除满意（图2）。
图2. 术后复查头颅CT及MRI，未见术区残余肿瘤。术后病理回报：（左额颞叶）圆形细胞恶性肿瘤，结合免疫组化及分子检测结果，首先考虑尤文氏肉瘤（图3）。免疫组化结果：CK-，EMA-，NSE-，S-100散在+，Syn部分+，CgA-，CD45散在+，GFAP-，NF-，CD99+，NKX2.2核弱+，Vimentin+，Desmin+，Olig-2个别弱+，Ki-67 40%+，P53部分+，Fli-1弱+。分子病理结果：EWSR1（22q12）基因断裂重排阳性。
图3. 病理切片镜下形态，可见致密深染的小圆细胞呈小巢状排列。术后患者一般情况良好，无新发神经功能障碍。经放疗科会诊及家属商议后确定进一步放、化疗。
讨论
尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤（Ewing’s sarcoma and peripheral primitive neuroectodermal tumor，EWS/pPNET ）是起源于神经外胚层，高度恶性的小圆细胞肿瘤，具有多向分化潜能[1]。主要好发于15-25岁，男性略多于女性。大多来源于长骨、骨盆及软组织，只有不到4%的尤文肉瘤原发于颅内。常常位于顶骨及额骨，也有原发于颅底的尤文肉瘤。颅内骨外的尤文肉瘤更为罕见，只存在个案报道[2]。EWS/pPNET的病理学特征：镜下可见到肿瘤由多层胞核，核致密深染，细质较少的小圆细胞组成，肿瘤细胞呈边界不清的小巢状或片状排列，少部分肿瘤细胞呈弥漫性密集排列。部分肿瘤组织可见Homer⁃Wright菊形团或Flexner⁃Weinsteiner菊形团结构[3]。几乎所有EWS/pPNET患者CD99均表达阳性，是一项敏感指标。但无特异性，因为它可以出现在其他小圆形细胞肿瘤中，如淋巴瘤和室管膜瘤等。另外SYN、NSE、S-100、Leu-7等均可表达阳性[4]。细胞遗传学研究发现，EWS/pPNET存在特异性基因突变：位于22q12的EWSR1基因与其它基因融合。最常见的是与11q24上的FLI1基因形成EWS⁃FLI1融合基因t（11; 22）（q24; q12），或与21q22的ERG基因形成EWS⁃ERG融合基因t（21; 22）（q22; q12）[2]。特异性染色体异位及其融合基因检测为明确诊断的“金标准”。本病例免疫组化结果：CD99表达阳性，结合分子病理结果：EWSR1（22q12）基因断裂重排阳性，得以明确EWS/pPNET的诊断。颅内EWS/pPNET最常见的首发症状是癫痫，随后出现颅内压升高的症状和体征，包括头痛、恶心呕吐、神经功能缺损和意识水平下降等。影像学上，EWS/pPNET常表现为一个明显的占位性病变，边界清楚，常累及硬脑膜或骨，类似脑膜瘤的外观。在CT上通常是高密度的。典型的MR表现是T1和T2低/等强度强化，强化可以是均匀的，也可以是不均匀的，伴有明显的瘤周水肿或脑移位。部分可出现囊性成分[5]。由于这些非特异性和可变的放射学特征，做出确定性的放射诊断是困难的。由于组织学相似，颅内EWS/pPNET可误诊为淋巴瘤、横纹肌肉瘤、恶性脑膜瘤或不典型畸胎样/横纹肌样肿瘤等。另外，需要与中枢原始神经外胚层肿瘤（central primitive neuroectodermal tumors, cPNET）鉴别。其特征为未分化或低分化的神经上皮细胞组成的胚胎肿瘤。cPNET与pPNET患者组织细胞学形态相似，均由大小一致的小圆细胞组成，瘤细胞呈片状或巢状排列。pPNET中CD99的阳性率比cPNET高，而在cPNET中FLI-1的阳性率更高，对cPNET的诊断可能更有意义[6]。关于EWS/pPNET的治疗，由于病例罕见，目前尚没有统一的治疗方法，主要是手术联合放、化疗的综合治疗。在可行的情况下，应尝试进行积极的、完全的切除。有研究证实，肿瘤全切的患者相较未能全切的患者预后更好[6]。放疗策略也各不相同，对于颅内EWS/pPNET通常采用局灶性放疗。有研究总结出大部分患者在术后接受局部放射治疗，常规放疗通常给予36-60Gy的剂量；不完全切除的给予36-54Gy；病灶内切除后给予60Gy。另有研究表明，在没有完全切除的患者中，接受放、化疗的患者与只接受化疗患者的预后存在显著差异。这一结果证实了放化疗联合治疗在未完全切除的原发性颅内EWS/pPNET患者中的应用价值[7]。化疗方面，目前的治疗方案有包括长春新碱-阿霉素-环磷酰胺的VDC方案和长春新碱-异环磷酰胺-阿霉素-依托泊苷的VIDE方案[8]。研究证实，接受手术和化疗的患者有更好的结局，生存率为84%，而未接受辅助化疗的患者只有53%的生存率[9]。EWS/pPNET是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，生长迅速，可局部复发和远处转移，多经血液转移至肺、肝脏，亦可转移至淋巴结。患者预后不良，5年生存率20％-30％。早期报道的尤文肉瘤影响中枢神经系统的存活率为6个月到3年[10]。然而，颅内原发EWS/pPNET的预后一般较其他部位起源的好，这可能是由于容易完全或接近完全切除。有文献报道经过6-20个月不等（平均12个月）的随访，患者生存率为72%，更有生存期长达20年的报道[6]。患者的预后取决于几个因素，包括肿瘤的位置，切除的范围，有无放、化疗，是否有EWS-FLI1融合基因等[11]。综上所述，原发性颅内尤文肉瘤临床上比较罕见，具有非特异性的临床表现和影像学特征，主要依靠病理明确诊断。需要手术联合放化疗的综合治疗。
往期回顾
[1]Antunes NL, Lellouch-Tubiana A, Kalifa C, Delattre O, Pierre-Kahn A, Rosenblum MK. Intracranial ewing sarcoma/peripheralprimitive neuroectodermal tumor of dural origin with moleculargenetic confirmation. J Neurooncol 2001;51:51-6.[2]Tanboon J, Sitthinamsuwan B, Paruang T, Marrano P, Thorner PS. Primary intracranial Ewing sarcoma with an unusually aggressivecourse: a case report and review of the literature.Neuropathology293–300[3]ShanfieldRI. Immunohistochemical analysis of neural markersin peripheral primitive neuroectodermal tumor (pPNET) withoutlight microscopic evidence of neural differentiation. ApplImmunohistochem Mol Morphol1997:5：78-86.[4]Gu M, Antonescu CR, Guiter G. Cytokeratinimmunoreactivity in Ewing's sarcoma: prevalence in 50 casesconfirmed by molecular diagnostic studies. Am J Surg Pathol2000:24:410⁃416.[5]Jiahua Huang, Finn Ghent, Robyn Levingston.Surgical Neurology International2020:11(134)[6]Abad Cherif El Asri. Primary intracranial pPNET/Ewing’s sarcoma: diagnosis, management and prognosticfactors dilemma; a systematic review of the literature.World Neurosurgery2018 Jul;115:346-356.[7] Fiorillo A, Tranfa F, Canale G. Primary Ewing’s sarcoma of the maxilla, a rare and curable localization: report of two new cases, successfully treated by radiotherapy and systemic chemotherapy. Cancer Lett1996;103:177–82.[8]Juergens C, Weston C, Lewis I, et al. Safety assessment of intensive induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in the EURO-E.W.I.N.G. 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer 2006;47:22–9.[9]Ibrahim GM, Fallah A, Shahideh M, Tabori U and Rutka JT. Primary Ewing's sarcoma affecting the central nervous system: a review and proposed prognostic considerations. J Clin Neurosci 2012; 19: 203-209.[10]Rosen G, Wollner N, Tan C. Proceedings: Disease-free survival in children with Ewing’s sarcoma treated with radiation therapy and adjuvant four-drug sequential chemotherapy. Cancer1974;33:384–93.[11]Alava E, Kawai A, Healey JH. EWS-FLI1 fusion transcript structure is anindependent determinant of prognosis in Ewing’s sarcoma. J Clin Oncol 1998;16:1248–55.（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院周珂人主治医师整理，洪远主任医师审校，张建民主任终审）
