规范化的运动训练对肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压是可行、安全和有效的——一项大型欧洲多中心随机...

文献解读：一项大型欧洲多中心随机对照试验的结果表明，规范化的运动训练对肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压是可行的、安全的和有效的

Standardized exercise training is feasible, safe,and effective in pulmonaryarterialand chronic thromboembolic pulmonary hypertension:results from a large European multicenterrandomized controlled trial

背景

越来越多的证据表明，运动训练是靶向医学治疗外的一个有价值的辅助方法。目前，专门的低剂量运动训练在欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(ESC/ERS)肺动脉高压(PH)指南中作为IIa类推荐B级证据。

PH指南建议，应由具有PAH患者护理和康复经验的中心实施运动训练方案。此外，患者在开始有监督的康复之前，应接受最好的药物治疗标准和稳定的临床条件。然而，获得这类方案的机会非常有限，而且缺乏多中心研究来评估在具有不同医疗保健系统的不同国家的运动培训的影响。在本试验开始之前，大多数欧洲国家的PH患者都无法进行康复治疗。

因此，本研究的目标是在欧洲进行一项多中心随机对照试验，包括目前尚未让PH患者接受运动训练的国家来调查其可行性、安全性和有效性。此外，我们的目标是制定和评估运动训练的标准化设置、监测和调整，这将有助于实施一项具有可靠科学评估的经过验证的、高质量的康复方案。

研究设计

1、研究人群与设计

纳入标准：

●  根据ESC/ERS PH指南通过右心导管诊断的毛细血管前PH[PAH或不可手术或复发的慢性血栓栓塞PH(CTEPH)]；

●  研究参与者必须>18岁；

●  非怀孕；

●  WHO-FC(世界卫生组织-FC)在II-IV；

●  研究入组前稳定在优化PAH靶向治疗至少2个月；

●  轻度非持续室上或室性心律失常或有心律失常病史的患者。

排除标准：

●  合并门动脉高压、复杂先天性心脏病、HIV和肺静脉阻塞性疾病患者；

●  临床相关的肺或左心脏病、活动性肝病、急性感染、行走残疾、血红蛋白浓度低于正常值下限的75%（个人年龄和性别调整后的血红蛋白正常值）、收缩压<85mmHg；

●  最近的晕厥和骨骼或肌肉异常；

●  禁止参与运动计划；

●  基线时持续室上和室性心律失常患者。

2、随机化和结果测量

该研究是一项为期15周的随机、对照的多中心试验。在对本研究给予书面知情同意后，患者被随机分配到一个“训练组”或一个“对照组”，使用带密封信封的随机分组程序。培训组的患者在研究期间的最初10-30天里呆在家里，并在家里继续进行11-12周的计划。对照组的患者通常呆在家里进行日常活动。在基线时和15周后，由未参与临床数据收集的研究者对疗效参数进行评估。

主要终点是运动训练和对照组之间6分钟步行距离（6MWD）的差异。6分钟步行测试在标准化下进行。

次要终点是基于心肺运动测试(CPET)得出的峰值耗氧量、WHO-FC、氨基末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）、QoL和安全参数在康复后15周的变化。在休息和运动期间进行超声心动图，CPET在一个较小的中心亚集中进行。如前所述，对QoL（SF-36问卷）和其他疗效参数进行了评估和分析。记录了研究期间根据HGCP定义的不良事件。

3、运动训练方案

为标准化康复方案，做了大量努力，包括多次参加的专业人员会议和实施培训，康复治疗师设置。2014年11月至2018年4月，每个中心至少有一名PH专家和物理治疗师在德国海德堡的PH专家中心和康复诊所学习数天，获得建立临床检查、患者运动能力评估、训练调整、监测和运动训练各项目的第一手经验，以尽可能地吸收各国的流程。6MWD作为主要终点，根据当前建议进行标准化。每个中心研究入组检查作为评估基线参数，控制住院阶段在10至30天，然后进行门诊阶段，直到15周的最终检查。

基于科学评估和安全评估后海德堡专门为PH患者制定的低强度的运动训练方案被选为干预措施。包括呼吸治疗、循环测力计训练、哑铃训练、引导行走和精神训练。住院阶段每周进行5-7次运动训练；门诊持续阶段每周3-7次运动训练。训练强度达到最大负荷的40-60%。观察静止和运动时的血氧饱和度、心率、右心室功能及主观感觉。以确定初始训练强度和训练调整。通过超声心动图测量运动时的右心室功能，作为射血功能的视觉评估，以及通过压力超声心动图测量从休息到运动峰值的收缩期肺动脉压力的变化。射血功能定性分为正常、轻度、中度和重度受损。训练由理疗师、康复医学专科医生和PH专家密切监督。在整个训练过程中持续监测经皮氧饱和度和心率。在纳入本研究前每天接受16-24小时氧疗的患者在训练期间仍保持吸氧。在住院阶段结束出院时，患者接受了个性化的训练手册，并安排了一个功率自行车在家使用。

4、统计方法

分析由统计学家完成(注意)。疗效分析和受试者特征采用包括基线和主要终点6MWD随访评估的所有患者的疗效数据集进行。所有被随机纳入研究的患者均纳入安全性分析。数据以平均值±标准差表示。为了描述效应，计算了绝对值的变化。计算干预组和对照组变化的差异，并表示为“对照组校正变化”。

样本量的计算以主要疗效终点为基础，主要疗效终点定义为训练组和对照组在基线检查和15周运动训练之间6MWD的变化。检测对照组调整后的6MWD差值为30m，等标准差为53m，幂次为80%，双侧显著性水平为5%，计算每个治疗组需要50例患者。考虑到假设的20%的退出率，每组样本量增加到63例(共126例)。由于协方差分析的假设没有实现，所以主要疗效分析是通过组间变化的不等方差t检验(Welch检验)进行的。分析6MWD增加>_10%的患者频率和超过440 m的患者频率(根据ESC/ERS风险分层的低风险类别)来解释主要终点。

次要终点用不相等方差的双侧学生t检验进行检验。分类资料分析采用x2检验。未对丢失数据实施任何插补策略。对主要终点6MWD和峰值VO2进行了敏感性分析，排除了四分位数范围的离群值>1.5。

安全性进行了描述性分析。研究期间的不良事件(AEs)包括从基线开始到最后一次随访(15周)的所有不良事件。由于有一个中心没有报告对照组的AEs，因此该中心的患者被排除在AEs分析之外。所有检测均为双侧，p值<0.05为差异有统计学意义。所有分析均采用IBM SPSS V25 (IBM Corp. Armonk, NY, USA)进行。

结果

1、研究人群

2、主要终点6MWD

训练组患者主要终点6MWD显著改善(30.7±57.9 m)，而对照组患者6MWD略有下降(-3.4±25.9 m;对照组校正变化34.1±8.3 m;P < 0.0001，表1和图2)。在训练组中，19名患者(32.3%)步行距离改善>_10%，而对照组有2名患者(3.4%)步行距离改善。训练组25例患者与对照组1例患者的6MWD改善高于临床重要差异临界值>_33 m。

训练组中10例基线步行距离<440 m的患者在随访中改善步行距离至>_440m (ESC/ERS低风险分类)，3例患者。在此阈值以下显示行走距离的恶化。相比之下，对照组的一名患者行走能力有所改善。距离>_440 m <440 m, 3例出现阈值以下恶化。

3、次要终点

与对照组相比，训练组的生活质量(心理健康)得分显著提高(7.3±2.5;P = 0.004)，身体功能(P = 0.07)和社会功能(P = 0.09; 校正后p值<0.005对于生活质量数据仍然具有统计学意义。其他SF-36量表和分量表组间差异不显著。

在训练组中，9名患者的WHO-FC改善，而对照组只有1名患者改善;WHO-FC恶化4例，对照组恶化3例(x2 P = 0.027)。在CPET中，训练组的峰值耗氧量明显改善 (P = 0.015)。在训练组中，23例患者(41.8%)有峰值耗氧量改善>_10%，对照组为15例患者(28.3%)。训练组患者的收缩期肺动脉压(-4 mmHg)明显低于对照组(+5.8 mmHg;与基线相比，其他超声心动图参数的变化没有显著性差异。其他CPET参数及NT-proBNP变化组间差异无统计学意义。

敏感性分析排除异常值后显示，主要终点6MWD(差异26.3±6.5 m, P = 0.0001)和峰值VO2(差异0.75±0.38 mL/min/kg, P = 0.05)仍然具有统计学意义。

4、安全

安全数据集包括99名患者，排除了来自一个中心（n=30）的不良事件，该中心只报告了干预组患者的不良事件数据。21例（训练组13例，对照组8例）共发生不良事件52例（训练组27例，对照组25例）。两组间发生率>5%的不良事件和严重不良事件的发生率具有可比性。最常见的不良事件是心律失常和呼吸道感染。训练组有3名患者在研究期间出现严重AE，而对照组有1名患者出现严重AE（x2 P=0.38）。所有严重不良事件均因住院而被归类为严重不良事件。

训练组的患者在疗效数据集中显示出较高的退出率（x2 P=0.095），尽管有3名患者成功完成了研究，但由于组织问题没有进行6MWD。对照组没有，而训练组有四名患者由于不良事件而未能完成研究，其中一名是严重的不良事件（失代偿糖尿病）。然而，不过任何不良事件或严重不良事件被评估为与研究干预有关。

讨论

这是首次在欧洲10个国家的11个中心进行的关于毛细血管前性PH患者运动训练的随机对照多中心研究，在大量患者中显示主要终点6MWD和次要终点WHO-FC、QoL和峰值耗氧量。研究首次表明，安全有效的运动训练方案可以标准化，在不同医疗体系的国家是可行的。为使该疗法广泛适用于PH患者，参与中心首次实施了该PH培训计划，并成功地使其适应了当地的医疗体系。

主要终点6MWT的显著改善

到目前为止，只有少数几个工作组对运动训练的效果进行了调查，这就需要更大的多中心的研究以验证结果。

尽管6MWD作为结果参数一直受到批评，特别是在附加治疗中。我们之所以选择这种与患者相关的结果来反映患者的运动能力，用以风险评估，是因为已经表明6MWD与PH的日常活动、血流动力学和预后高度相关。

我们的研究结果也与先前关于运动训练的研究一致，并证实了在多中心环境下，住院患者开始运动训练的积极结果。此外，这项研究是对PH患者进行运动康复的最大规模试验，大大增加了科学评估训练效果的患者数量。6MWD提高34.1± 8.3米具有临床意义，高于33米PH值的临床重要性阈值。根据ESC/ERS风险分层，训练组的10名患者（17.2%）将步行距离提高到低风险类别。6MWD的平均改善率也与PAH药物研究的结果相当，并且高于PAH中添加药物的结果，平均改善率为19.96 m（95%CI 15.35–24.57 m）。6MWD的改善率略低于其他运动训练研究的报告，这也可能归因于本研究的多中心性，即训练方案的适应性。

次要终点的显著改善

与对照组相比，训练组的生活质量和峰值耗氧量等次要疗效参数明显改善。由于峰值耗氧量显著增加，但负荷和峰值心率保持不变，这种影响可能归因于肌肉中氧代谢的节约。对照组的患者在29%的病例中峰值VO2改善>10%，这可能归因于霍桑效应，霍桑效应描述了由于意识到被观察而在临床试验中发生的行为变化。在这项研究中，身体和心理健康参数的改善强调了运动训练的整体方法使条件不健全的PH患者能够扩展他们的个人日常活动。由于训练组NT-proBNP没有显著增加，运动训练对右心功能不全和心室负荷似乎也没有负面影响。

局限性

●  缺失数据的数量，包括无创血流动力学。尤其对于随着运动训练而引起的血液动力学变化，需要进一步的数据，最好包括右心导管检查。

●  并非所有的中心都能够对6MWD进行盲测

●  出于安全考虑，活动范围受限的严重残疾患者未纳入本研究。

●  由于对照组中的大多数患者在完成期末检查后接受了运动训练计划，因此无法获得运动训练与对照组之间的长期比较数据。无法量化运动训练后一般活动是否增加。

总结

这是迄今为止第一个多中心和最大的随机对照研究，报告了运动训练对PH患者6MWD、QoL和耗氧量的有益影响。研究结果与以往的研究结果一致。所有参与的中心都成功地实施了运动训练。需要进一步的大型多中心研究来研究这种干预对不同PH亚类型的血流动力学影响。

Ekkehard Gru ̈ nig^1*†, Alison MacKenzie^2†, Andrew J. Peacock²,

Christina A. Eichstaedt^1,3, Nicola Benjamin¹, Robert Nechwatal⁴, Silvia Ulrich⁵, Ste ́phanie Saxer⁵, Maurizio Bussotti⁶, Marinella Sommaruga⁶, Stefano Ghio⁷, LinaGumbiene^8,9,Egle_ Paleviciute_^8,9,ElenaJureviciene_^8,9,AntonioCittadini¹⁰, Anna A. Stanziola¹¹, Alberto M. Marra^1,12, Gabor Kovacs ^13,14,

Horst Olschewski^13,14, Joan-Albert Barbera`¹⁵, Isabel Blanco¹⁵,

Martijn A. Spruit^16,17,18,19, Frits M.E. Franssen²⁰, Anton Vonk Noordegraaf²¹, Ab ́ılio Reis²², Ma ́rio Santos²², Sofia Gonc ̧alves Viamonte^23,24,25,26, Marion Delcroix²⁴, Eduardo Bossone²⁷, and Heleen Demeyer Martin Johnson²

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本文转载自订阅号「呼吸道場」（ID：hxdc_2017）

本文完

排版：Jerry