【有机】JACS：Ni催化交叉偶联实现非天然α-氨基酸的不对称合成
非天然α-氨基酸由于其重要的生物活性以及结构复杂多样性而受到广泛关注，除了可被用于合成手性配体和有机催化剂外，也被应用于新药研发、蛋白工程和新型材料研发等领域（Figure 1）。近年来，化学家已经陆续发展了许多方法来实现非天然α-氨基酸的不对称合成，如烯烃和亚胺的氢化、烯醇化物的亲电胺化、甘氨酸衍生物的亲电烷基化和α-亚胺酯的亲核加成等。但如何高效合成高光学纯度的α-氨基酸一直以来是有机合成研究中的热点和难点之一。
近日，加州理工学院Gregory C. Fu教授课题组报道了Ni催化烷基亲电试剂与烷基锌试剂的交叉偶联，合成了手性非天然α-氨基酸（eq 1）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c03903）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以Cbz保护的α-氯甘氨酸酯（A）和烷基锌试剂作为反应底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以NiBr2·glyme为催化剂和(S,R)-L1为配体时，在THF和0 ℃条件下，反应能以84%的MS产率和97%的ee值得到单一构型产物。接着，作者在相同反应条件下，用配体L2、L3、L4和L5替换L1，或改变催化剂和配体当量，发现反应产率和ee值均出现不同程度的降低。然后，作者尝试不加入催化剂和配体，仅观察到少量外消旋化产物的产生。最后，作者发现当加入水或空气时，反应产率稍有下降，而ee值几乎不受影响，这说明偶联过程是稳定的，少量水或空气对反应的抑制作用较小。经过筛选，作者确定了NiBr2.glyme（10 mol％）为催化剂、(S,R)-L1（12 mol％）为配体和THF为溶剂的最优反应条件。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了底物的官能团兼容性（Figure 2）。首先，作者研究了烷基锌与不同取代基取代的α-氯甘氨酸酯底物的反应情况。结果显示，当R1为Boc、Fmoc、Alloc和苯氧羰基等保护基或R2为异丙基时，反应均能以70%-89%的分离产率和优异的对映选择性得到偶联产物（1-6）。接着，作者保持Cbz保护的α-氯甘氨酸酯不动，对烷基锌底物的R取代基进行了研究。结果表明，R为甲基和异丁基等简单烷基取代基时，反应能以良好的产率和91%-99%的ee值得到偶联产物（7-11）。此外，该反应能耐受硅烷基醚、醚、腈、酰亚胺、炔烃、三氟甲基和卤素取代底物，并以74%-90%的分离产率和90%-97%的ee值得到目标产物（12-21）。对于复杂的烷基取代基，该反应条件同样适用，以优异的产率和ee值得到多手性中心产物（22-33）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，作者对该反应的实用性进行了研究（Figure 3）。作者利用氨基酸酯与NBS原位生成α-溴甘氨酸酯，再经Ni催化和LiOH水解以两步70%的产率和95%的ee值得到Boc保护的α-氨基酸34，其可作为合成组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的关键中间体。同样地，Cbz保护的非天然α-氨基酸35可作为合成calpain-1抑制剂的中间体。calpain-1抑制剂最初需要以焦谷氨酸衍生物为起始原料经四步合成，但利用新方法可通过Ni催化乙醛酸乙酯以65%的产率和高对映选择性两步得到。此外，Cbz保护的α-氨基酸37是具有抗疟疾活性的环肽apicidin A的合成中间体，可以通过乙醛酸乙酯经Ni催化交叉偶联三步高效合成。最后，作者以乙醛酸乙酯为起始原料两步合成含氰基的非天然α-氨基酸38，并经多步可合成天然产物L-indospicine。上述结果说明实验中制备的交叉偶联产物可以作为中间体来合成其他复杂分子，进一步证明了该合成方法的实用价值。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：加州理工学院Gregory C. Fu教授课题组报道了Ni催化烷基亲电试剂与烷基锌试剂的交叉偶联，合成了手性非天然α-氨基酸。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好、对映选择性高，且偶联产物可通过简单反应进行衍生化，在药物化学和有机合成中具有实用性。