借制剂国际化东风 争境内共线转报一致性评价红利/写意话题/同写意
感谢沈亚平博士对本文给予的修改意见。
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从2007年中国大陆第一个ANDA产品-华海药业奈韦拉平片获得FDA暂时批准算起，中国制药企业踏上制剂国际化舞台已经超过十年。这十多年来，有约25家中国药企共150多个ANDA产品获得美国FDA批准。
与此同时，近5年来中国对美制剂出口逐渐增长，其中2013年1.2亿、2014年1.6亿、2015年2.1亿、2016年2.95亿美元，2017年预计超过3亿美元。
然而，对于中国正积极布局制剂国际化的近百家企业来说，制剂国际化的投入和产出严重失衡，提高制剂出口销售和盈利依然任重道远。
随着一致性评价的全面开启，以及中国药品审评审批改革的逐渐深化，一系列制剂国际化利好政策逐渐推出。
01
海外淘宝实现共线生产？
2016年9月，共线生产并在欧美获得认证品种的优先审评正式启动实施。2017年6月，CDE发布接受境外临床试验数据的技术要求的征求意见稿，表示有条件接受境外临床试验数据。2017年8月，CFDA发布的100号文明确支持中国境内企业生产的在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市，强调共线品种审评通过后视同通过一致性评价。这引发了制剂国际化走出去与走回来的再一波热潮。华海、恒瑞、齐鲁、石药、海正、人福、复星等制剂国际化先导企业将有望显著受益。
目前中国企业参与制剂国际化的形式主要有代工生产、购买ANDA文号、引进技术或自主产品开发。代工生产模式下，代工企业自身不拥有ANDA文号，也无需主动考虑“共线申报”。自主研发或技术引进模式下，企业按照美国FDA法规要求进行产品开发，进行美国ANDA注册申报。取得FDA审计认证或批准上市后，可向CFDA申请境内共线生产欧美日上市品种优先审评审批。若企业的仿制药产品已在中国上市，但采用不同生产线或处方工艺不一致的，申请人可用境外上市申报资料申请变更。
制剂国际化初期，很多企业不具备自主研发ANDA的能力，购买文号ANDA较为普遍。购买获得ANDA文号后，通过场地变更补充申请，从而在较短时间内走向国际市场。在一致性评价的大潮和共线优先审批的政策驱使下，不少企业和机构开始酝酿新一轮的海外淘宝，来获取一致性评价红利。本文将对购买文号实现共线生产这一“捷径”展开探讨。
02
“共线生产”首先得有可共的“线”
购买海外ANDA产品，通过申请场地转移来实现“共线生产”获取申报优先审评，必然需要在中国大陆境内有可共线生产的场地。如果场地生产线已经通过了FDA的cGMP认证，那么情况就比较明了。如果尚不具备cGMP的条件，或是没经过FDA认证的制药厂，难度和不确定性会大大增加。考虑到硬件软件、人力资源及时间的投入、后续FDA体系下的工厂及项目维护费用，就需要企业决策者事先做细致的调研和权衡后，再决定是否需要进行此项挑战。
如果工厂没通过cGMP认证，那么在购买ANDA文号进行产品生产场地转移的同时，还需要同步进行GMP体系的搭建，这是一个系统且耗时的工程，需要生产技术、工程设施、质量认证等多方面的专家资源共同参与，使得工厂达到美国cGMP的认证标准。
03
转移第一步：通过PAS或CBE 30
跨区域的ANDA生产场地转移一般需要以PAS形式提交。对于已有通过FDA认证产线的药厂，且在设备、工艺、处方、物料、标准等均不改变的条件下，常规制剂如速释制剂可以以CBE30形式申请场地变更。
但事实上，要保持上述要素均不改变很难达到。通常情况下，生产地点变更往往不是独立发生的，可能还同时伴随生产设备及生产工艺、原辅料包材、分析方法的变更，这时则需要根据每个具体情况进行相应的变更申请。
场地及技术转移不算一件容易的事，这其中涉及到原料辅料包材等物料及模具的采购、产品技术转移、分析方法验证、申报批次生产、稳定性研究、注册资料准备等。制剂产品技术转移是一件经验性极强的工作，尽管有成套的转移资料，但也无法体现全部的细节。要顺利完成产品转移，不仅需要一支经验丰富的技术队伍，有时还需要原转移方的通力协作。
按照FDA场地变更要求，需要先在国内生产场地生产1或3批CBE30申报批或3批PAS申报批，CBE30批取得3个月加速稳定性数据，或PAS批取得6个月加速稳定性数据后，可向FDA递交国内生产场地变更申请CBE30或PAS。
CBE30则审批时间较短，若30天内FDA没给任何意见，就默认申请获得批准。PAS则时间长很多，无需现场审计的PAS，FDA的目标审评时限是4-6个月，涉及到需要现场审计的PAS，目标审评时限则是8-10个月。FDA认为有必要的情况下会进行现场审计，不仅对产品本身，同时也对整个工厂的GMP体系进行审计。若现场审计通过，产品申报文件也获得认可，FDA则会批准PAS。对于缓控释及肠溶制剂，变更生产场地必须以PAS申报，由于大多数缓控释产品并没有建立IVIVC，所以几乎全部需要重新进行生物等效性研究。
04
转移第二步：中国注册申报
通过CBE30或PAS只是完成“共线申报”的第一步，这意味着申请人已经获得ANDA产品在中国工厂进行生产的批准，国内生产的产品完成3批工艺验证后可以进入美国市场进行销售。
如果想达成共线生产，则需要按照CFDA要求进行中国注册申报。根据同品种在国内上市与否，按照新注册分类的三类和四类仿制药进行注册，可申请优先审评审批。如果企业已有该仿制药在中国上市批准上市但采用不同生产线或处方工艺不一致的，申请人可用境外上市申报资料申请变更进行补充申请。华海药业首批获得一致性评价认证的产品就是按照变更补充申请达成的。
要想取得共线生产优先审评审批并获得最终批准，并非简单的事。从2016年9月第一批共线产品获得优先审批公示，截止到目前，只有华海药业的少数几个原本已在国内上市的产品成功获得一致性评价通过批准。
造成批准迟缓的主要原因在于，中国和国外审评审批法规要求的差异，以及是否接受境外临床试验数据。直到2017年6月，CDE才明确表示有条件接受境外临床试验数据。若参比制剂的选择，BE试验设计及BE结果符合中国的要求，BE数据具备完整准确性，也无种族敏感性因素，境外BE数据接受现场检查或文件审查合格后，方可接受境内企业在欧美日上市品种的BE试验数据，而免除中国注册申报的BE要求。若存在任何不可预知的风险，则可能需要按中国法规要求重新进行生物等效性试验，可能存在种族差异的，还应开展相应的临床试验，这样“共线生产”的政策红利就意义不大了。
除开临床BE外，共线生产双报或转报还需要满足中国现行技术指导原则要求。需要以原辅材料的来源与质控、处方工艺、质量控制等均保持一致，在同一生产线生产3批，获得6个月加速稳定性数据后，向CFDA进行注册申请。
对于共线品种，除中国法规要求的申报文件外，还需提交向欧盟、美国或日本监管部门申报的全部资料、国外上市批准证明文件、历史变更资料以及批准过程概述：包括发补情况、企业的回复情况、监管机构对生产现场和临床试验现场的相关检查情况、批准上市后变更情况、本品在境外批准上市后生产销售情况、不良反应、年度报告等全生命周期管理信息等。除开文件审查之外，上述用于向欧盟、美国或日本监管部门申请上市的研究数据如生物等效性数据、药学研究数据等技术资料，还需接受食品药品监管总局现场检查。
转移的ANDA品种有的多年未生产销售，或涉及到多次转移变更，或资料较早而完整性可能不足，都会带来审评审批的障碍。任何一个环节达不到CDE的要求，都可能导致无法完成“共线生产”双报大业，望“优先审评审批”及“等同一致性评价”之梅止渴。
05
购买ANDA文号？还是自主申报？
几乎所有布局较早的中国制剂国际化企业都有过购买美国ANDA文号的经历，如华润医药的美洛昔康片、氟西汀片，北京亚宝的美洛昔康片及氢溴酸加兰他敏片、人福医药的美洛昔康片和苯磺酸氨氯地平片，华海药业的赖诺普利片、卡托普利片、盐酸罗匹尼罗片等等诸多产品。从实际情况看，国内药企容易买到的品种多为美国大仿制药厂停产退市或者抛售剥离的产品，这些产品市场价值较低。对于华海等原料药优势企业，购买ANDA文号申请使用自产原料药PAS，是实现其自身原料药增值的方式。但对于新入场的中国企业，要以此单薄的产品线打入美国市场实现利润较为艰难。
对于新计划进入国际化市场的中国企业，前期购买ANDA文号可作为一个学习练兵、搭建体系的过程。但也需注意到，转让的批文可能文件陈旧且不完整，或已不符合FDA最新要求，有时可能需要重新做BE研究。
目前，FDA日益加速审评ANDA产品，目标审评时限最快缩短到10个月，如厦门力品的ANDA产品盐酸可乐定缓释片在申报后11个月左右就获得FDA批准。在ANDA审评时限与PAS审评时限逐渐接近的情况下，选择适合自身、具有一定市场价值的产品，如具有原料成本优势的普通仿制药、具有特殊技术壁垒的特色仿制药或市场短缺药品，进行技术引进或自主开发，是值得中国制剂国际化企业优先考虑的方向；对于综合实力较强的企业，可以尝试专利挑战仿制药申报。目前，制剂国际化势头相对强劲的中国企业如华海、恒瑞、齐鲁、石药、联亚、海正、人福等，无不都是以自主产品开发申报为主。
对于敏锐的市场BD人士，则可根据市场来挖掘筛选产品。由于中美市场和审批速度的差异，很多美国红海产品在国内则竞争不算激烈，将这类产品进入中国市场有较好的市场预期。美国仿制药厂并购时，往往会出售一些内部形成竞争的产品，这类产品价值可能较高。另外，和国外仿制药厂合作，利用中国的目前的原料和综合成本优势，引入具有价值产品，来实现中国和美国两个市场竞争优势也值得尝试。
说明：本文为药聚（Hi-Drug）旗下医药制剂国际化（CninMed）观点文章，授权并联合同写意平台发布。文中内容不准确之处请读者参考相关法规文件原文。