科研 | Eur. Heart J. ：地中海饮食、血浆代谢组学与心血管疾病风险
编译：张婷婷，编辑：Emma、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
地中海饮食是一种食用大量水果、蔬菜、海鲜、坚果、豆类、全谷物和橄榄油等健康食物的饮食方式。尽管现有的干预试验和前瞻性队列研究已经证明了坚持地中海饮食对机体健康的益处，但个体对相同饮食的代谢反应也会有所不同，这种代谢反应差异的潜在机制至今尚不清楚。
饮食模式可以通过改变机体的代谢途径和动态平衡来调节机体的各种致病风险；因此，个体间代谢反应的差异可以反映个体的致病风险差异。然而至今还没有一种完善的标准来系统的评价各种复杂饮食模式所引起的一系列代谢反应对机体致病风险的影响。传统的膳食调查,例如饮食频率问卷调查和膳食召回调查等方式都侧重于评估食物摄入量，这种调查方式容易出现食物摄入量的测量或报告错误。然而，一种新的高通量代谢图谱方法可以用来评估饮食模式及其临床的相关性。代谢图谱通过测量代谢产物来反映个体的膳食摄入量和代谢反应变，从而客观地评估对复杂饮食模式对机体代谢反应的影响。先前的研究已经确定了某些代谢物与特定食物、特定饮食模式、心血管疾病（CVD）风险的关系。然而，目前尚不清楚，地中海饮食模式下的人体的代谢反应是否存在个体差异，以及这种差异与心血管疾病风险的关系。
论文ID
实验设计
本研究利用西班牙PREDIMED试验和三个美国前瞻性队列(护士健康研究[NHS]、NHSII和健康专业人员随访研究[HPFS])中的饮食、代谢和临床数据(图1)，研究人员分析了地中海饮食所带来的机体代谢变化，同时确定且验证了地中海饮食的代谢特征。
研究人员评估了这些代谢特征与CVD风险的关系。并在二次分析中进一步检验了与代谢特征相关的遗传变异，以及相关遗传组分是否与CVD风险相关。
图1 研究列队流程图
实验结果
1. 研究确定了地中海饮食的代谢特征，以及此代谢特征与CVD风险的关系
研究人员的主要研究队列包括1859名来自西班牙PREDIMED试验的1859名参与者，而验证队列包括来自美国护士健康研究I和II以及健康专业人员随访研究(NHS/HPFS)的6868名参与者。使用经过验证的地中海饮食依从性筛选器（MEDAS）评估对地中海饮食的代谢特征，并用过液相色谱-串联质谱分析血浆代谢组。
研究人员观察到，不同个体在地中海饮食下存在重大的代谢差异，其中近三分之一的代谢产物与MEDAS显著相关。研究人员确定了由67种代谢物组成的地中海饮食代谢特征。多变量Cox回归分析表明，地中海饮食代谢特征与CVD发生率呈显着负相关。进一步的全基因组关联分析表明，地中海饮食代谢特征与参与脂肪酸、氨基酸代谢的相关遗传位点显着相关。
2. 研究参与者的特征以及对地中海饮食的坚持
PREDIMED的1859名参与者的基线特征与整个试验中的基线特征相似，地中海饮食干预1年后，参与者的血脂状况有所改善，参与者的高血压和血脂异常的患病率较低（表1A）。与PREDIMED的参与者相比，NHS / HPFS的参与者较年轻，更容易出现肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压（表1）。
表1 NHS、NHSII和HPFS中基线和第一年采血时参与者的特征
3. 地中海饮食对血浆代谢组学的变化
研究人员确定了97种(32.1%)与MEDAS显著相关的代谢物。这些代谢物主要是脂类、氨基酸和其他类别的代谢物。
图2 地中海饮食的新陈代谢特征：分析方法和验证的流程图
研究人员对PREDIMED数据中的代谢物进行弹性网络回归分析，以确定地中海饮食的代谢特征。分析表明，代谢物与MEDAS显著相关，同时对代谢物之间的共线性效应有很强的抵抗力(图2)。进一步的分层分析表明，在PREDIMED和NHS/HPFS中，MEDAS和代谢特征之间存在一致的相关性。
图3 构成代谢特征的67种代谢物与MEDAS成分，总MEDAS评分和心血管疾病风险相关
表2 PREDIMED和NHS/HPFS研究中MEDAS和代谢特征与CVD风险的关系
代谢物包括45种脂类和己酰基肉碱，19种氨基酸，2种维生素，以及1种异源物质。所选代谢物与MEDAS表现出广泛的相关性，不同的MEDAS成分与选定代谢物的亚集相关。研究人员观察到，在相同MEDAS的参与者中，代谢特征有很大的不同(图2)。在整个数据集中，构成代谢特征的67种代谢物与鱼类/海鲜摄入量之间的关联最为一致。较高的鱼类/海鲜摄入量与高水平的不饱和脂质代谢产物存在显着且可重复地相关性，这些代谢产物中含有二十一条以上的二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）和/或二十二碳五烯酸（DPA）（图3）。研究人员观察到相同MEDAS参与者的代谢特征发生了显着变化（图2）。
4. 与突发心血管疾病风险的关系
在PREDIMED多变量分析中，研究人员观察到MEDAS与CVD之间存在显著负相关。相比之下，由代谢特征所介导的MEDAS与CVD之间的关联度为37.2％。在NHS/HPFS中也观察到了类似的发现。在长达22年的随访中，研究人员记录了351起CVD事件。在调整已知危险因素和潜在混杂因素，同时进一步控制MEDAS后，代谢特征与CVD风险显著相关。在进一步调整代谢特征后，MEDAS与CVD风险之间的边缘关联性减弱。
在二次分析中，研究人员注意到构成代谢特征的几种代谢物与CVD风险之间显著相关 (图3)。MEDAS高度相关的代谢物与CVD低风险相关；高度不饱和脂类代谢物与橄榄油、葡萄酒和/或鱼/海鲜的摄入量呈正相关。相反，MEDAS较低相关的代谢物与CVD高风险相关(图3)。
5. 与心血管特征/危险因素的关系
在多变量分析中，MEDAS的代谢特征显示出与CVD风险因素相似的关联模式。与MEDAS相比，代谢特征与代谢性疾病/特征的相关性更强，包括与糖尿病、甘油三酯和总与高密度脂蛋白胆固醇(HDL)胆固醇比率呈负相关，与HDL胆固醇呈正相关。
6. 代谢特征和心血管疾病风险的遗传决定因素
研究人员的二次分析包含了基因分析。代谢特征的遗传力预估为12%。研究人员确定了三个与代谢特征相关的基因座，以及两个影响代谢特征的基因座。孟德尔随机分析显示，该特征的遗传成分与冠心病、总卒中、缺血性卒中呈负相关。
图4 代谢特征与冠心病和中风风险的孟德尔随机化分析
讨论
此研究首次使用了鉴定代谢特征的方法，来评估对地中海饮食引起的机体代谢反应，并研究了其与CVD风险的关系，并且首次确定了地中海饮食的代谢特征。研究结果表明，坚持地中海饮食可能会使机体的代谢发生重大变化，从而有利于机体的心脏代谢健康。