癌症患者具有哪些基因突变进行免疫治疗可能出现爆发进展？

最近门诊遇到一个晚期肺鳞癌病人，病人是首次使用免疫治疗药物3周期后复查评估治疗效果的。令人沮丧的是，病人CT显示肺部肿瘤明显增大，转移的淋巴结同样增大增多。按照评估，病人属于肿瘤进展，很可能属于免疫治疗的爆发进展。

什么是免疫治疗爆发进展？

免疫治疗爆发进展又称超进展，是指接受PD-1抑制剂治疗后第一次复查CT时就出现了进展，肿瘤病灶增大超过50%，且生长速度加快超过50%。2016年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）会议上，首次提出了疾病超进展“Paradoxical progressive disease”（PPD）这一概念。免疫治疗超进展的机理和原因目前还不甚明确，可能与肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞（Treg等）的浸润等等多种因素有关。

临床统计结果显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现爆发进展的风险，大约在10%~15%左右。而且发生爆发进展的患者，生存期明显短于其他患者（3.4个月 vs 17个月）。

有研究认为，有下列基因突变的患者，发生免疫超进展概率很高。

1.MDM2/MDM4基因扩增

2017年，Kato等在Clinical Cancer Research上报道了基因组变异与超进展关系的研究发现，在155例肿瘤患者中，经抗PD-1/PD-L1单药治疗后，6例存在MDM2/MDM4扩增的患者TTF（治疗失败时间）＜2个月。

2.常见敏感基因突变（EGFR）

一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现，肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD1/PD-L1单药后（主要是二、三线使用），出现免疫超进展的发生率在各个突变都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别为44.8%、45.5%及43.8%。

3.CND1/FGF3/FGF4/FGF19等（11号染色体13区带相关基因）扩增

Singavi通过探索696名实体瘤患者体细胞突变的发生情况，发现发生11号染色体13区扩增变异（CCND1、FGF3、FGF4、FGF19扩增）的患者易发生免疫治疗超进展，其中7例接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中有3例出现疾病爆发进展，推测这些基因变异可能是预测超进展的标志物。

此外，有研究认为，STK11突变、JAK1/2突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂很可能疗效较差。而KRAS、TP53、POLE、POLD1、PBRM1等突变的患者对免疫药物更敏感，疗效可能相对更好。

目前，关于免疫治疗超进展比较全面的定义为：1.在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于2个月；2.肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；3.免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前的速度2倍以上。如今，免疫治疗在临床应用越来越广泛，为获得更好的效果，规避超进展发生，建议患者免疫治疗前进行全面基因检测。

胡洋  同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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