翻译：蔡成森
山东中医药大学第二附属医院
审核：胡红玲
武汉市中心医院呼吸内科
过敏性肺炎(HP)是易感个体吸入刺激原（过敏原）后产生的机体免疫反应所引起的肺实质和小气道的炎症和/或纤维化型疾病。以前的急性、亚急性或慢性HP的分类缺乏精确的影像学、组织病理学和预后相关的数据，因而使诊断和治疗面临困惑。一项由美国胸科协会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科协会牵头成立的由北美、日本、拉丁美洲、欧洲和澳大利亚的国际专家组成的一个多学科委员会，综合现有证据，总结HP的临床特点并公布新的诊断标准和诊断方法的分级建议。2 本文旨在为临床医生提供指南中的要点。
指南补充了2018年ATS/ERS/JRS/ALAT发布的特发性肺纤维化(IPF)指南，并重点关注了其病史提示潜在的刺激因素暴露的成人间质性肺疾病(ILD)患者的诊断方法。3 指南对患者、临床医生和决策者分别有不同的影响。临床医生在评估ILD患者时，应始终考虑患者个体独特的特征和嗜好。
过敏性肺炎是易感个体吸入抗原刺激后，表现出肺实质和小气道的炎症和/或纤维化的变态反应性疾病。2 以往对急性、亚急性和慢性HP的分类比较武断，且并不能有效地预示患者的预后。而相反，影像学和组织病理学的表现是决定预后的重要因素。4,5 而患者纤维化的影像学或组织病理学证据的存在与否，可以影响一个新的分类：非纤维化型过敏性肺炎（NFHP）和纤维化型过敏性肺炎（FHP）。NFHP为纯炎症表型，无纤维化；FHP表型包括混合型（炎症加纤维化）和单纯型（纯纤维化表型）。
NFHP和FHP的临床表现主要是呼吸困难、咳嗽，较少地出现全身症状，如体重减轻、畏寒、低烧、不适、胸闷和喘息。1症状可在数天到数周内剧烈发展或在数月到数年内缓慢进展。症状发作的时间与是否存在纤维化无关。听诊听到吸气相细湿罗音（Velcro音）是该病的特征性表现。患者既可以在消除相关暴露因素后病情稳定或完全康复(特别是NFHP)，或者也可以出现病情进展，发生呼吸衰竭及死亡。与不良预后相关的因素包括FHP患者（特别是常见间质性肺炎［UIP］类型）、吸烟、肺活量（VC）较低、支气管肺泡灌洗液（BALF）淋巴细胞减少、持续暴露于过敏原和找不到过敏原的患者。6,7
HP流行情况因地区气候、职业接触和环境接触的差异而有所不同，50-60岁左右的老年人患病率最高。8与NFHP患者相比，FHP患者年龄偏大，且不容易甄别过敏原，并且伴VC和弥散功能降低。
虽然临床经常难以甄别过敏原，但HP的发生可能是由于反复暴露于一种或多种过敏原，这些过敏原可能是有机微粒（包括微生物、动物或植物抗原）或无机化学品、药物和金属。目前已知能引起HP的过敏原在指南中有详细描述。2接触过敏原后的免疫反应包括体液免疫（即抗原特异性 IgG抗体）和细胞免疫（即T-helper1型）反应导致淋巴细胞为主的肉芽肿性炎症。10遗传易感性是研究得最好的宿主易感因素，包括先天免疫和适应性免疫损伤、端粒相关突变，以及FHP患者MUC5B（粘蛋白5b） 启动子多态性。11-13
采用高分辨率计算机断层扫描（HRCT）对胸部进行两次仰卧位（深吸气和深呼气后憋气）容积扫描，是HP的首选诊断方法。俯卧位或者增强CT是不需要的。该指南提出了与NFHP和FHP相关的HRCT模式的分类方案：FHP分为典型HP，符合HP，不确定HP （表1）。2
该指南定义了不同的肺衰减相关的放射学术语：马赛克衰减、气体陷闭和马赛克灌注。新引入的描述性术语“三密度模式”是指吸气相HRCT图像具有三个衰减区：正常肺、高密度磨玻璃混浊（GGO）和透亮肺（低衰减或血管减少）。该指南不推荐使用术语“肉冻征”，虽然这一术语已被一些放射科医生用来描述界限清楚的三个不同密度的混杂区域，并鼓励使用“三密度模式”来描述这一符合HP的影像学特征。2
典型NFHP的基本HRCT特征包括弥漫性肺实质浸润性征象（GGO或马赛克征），至少有一项提示小气道病变的征象（吸气相小于5mm的小叶中心结节或呼气相的气体陷闭）。在 NFHP中，马赛克征通常反映发生肺炎（高密度）的肺小叶与正常肺组织或由于细支气管阻塞而发生低衰减的肺小叶相邻而形成。在适当的临床背景下，出现某些均匀或轻度的GG0、气腔实变或肺囊肿的特征时可被认为符合NFHP的表现。纤维化HP同时具有纤维化和细支气管阻塞特征。在典型的FHP中，肺纤维化在中/下肺更突出或随机分布而两肺基底部相对闲置，没有中央或外周优势。细支气管阻塞的证据包括边界欠清晰的小叶中心结节、GGO、马赛克衰减、气体陷闭和/或三密度模式，这对于FHP 是高度特异的。14符合FHP的HRCT特征包括各型纤维化改变（UIP或广泛GGO伴有纤维化重叠）和分布（上野、支气管血管周围或胸膜下优势）与相应的小气道疾病。若仅出现纤维化（UIP、非特异性间质性肺炎（NSIP）或机化性肺炎（OP）模式），而不伴有细支气管阻塞，则为不确定纤维化性过敏性肺炎。
NFHP （富细胞型）和FHP的组织病理学诊断标准适用于任何活检技术获得的肺组织。研究发现HP的组织病理学改变无论在NFHP还是FHP中都有特征性表现，比如FHP中表现为细支气管中心性纤维化。根据NFHP和FHP的组织病理学特征分为三类：HP、可能HP和不确定HP。在任何活检部位出现以下内容不考虑HP：A）浆细胞>淋巴细胞，B）广泛的淋巴细胞增生，C）广泛形成良好的结节病性肉芽肿和/或坏死性肉芽肿，D）吸入颗粒。这些特征需要考虑其他的诊断。相对来说，HP中的肉芽肿较小且不完整，伴支气管周围间质中多核巨细胞浸润。组织病理学诊断NFHP需要：1）小气道周围（细支气管中心性）的网格状富细胞性间质性肺炎；2）富细胞性细支气管炎；3）形成不良的的非坏死性肉芽肿；4）缺乏支持其他诊断的证据（上文A-D)。在未发现肉芽肿性炎时，可能NFHP的诊断则需要富淋巴细胞的细支气管中心的间质性肺炎和相关的细支气管炎。不确定NFHP的诊断则缺乏肉芽肿性炎及细支气管中心性的富细胞间质性肺炎或不明原因的细胞性细支气管炎等特点。区分FHP和其他纤维性特发性间质性肺炎（IIPs）通常需要从多个部位进行活检取样，类似于IPF,在这些部位之间的诊断不一致并不少见。15对于FHP，典型的组织病理学特点包括慢性纤维化性间质性肺炎或以气道为中心的纤维化和发育不良的非坏死肉芽肿及任何部位活检的结果不支持其他诊断（上文A-D）。可能FHP特征与FHP相似，但缺乏肉芽肿。不确定FHP标准包括慢性纤维化间质性肺炎和缺乏其他诊断特征。FHP可能与UIP和NSIP的特征重叠。FHP与其他IIPs的鉴别，依赖于气道中心性纤维化病变和NFHP的特征。气道中心型纤维化和细支气管周围化生在HP中通常比其他纤维化肺病更明显。16
即使缺乏特征性病史，HRCT或组织病理学足以作诊断HP。通过多学科讨论（MDD）诊断HP是理想化的诊断方法。甄别过敏原的暴露对诊断并不是必需的；高达50%的FHP即使在ILD研究中心评估时，仍没有识别出过敏原。17NFHP患者常出现肺部和全身症状，与急性和可识别的过敏原暴露有关，CT胸部可见小叶中心结节，BALF淋巴细胞增多。相反，FHP患者不太可能有一个确切的抗原暴露史，更有可能有长期的隐匿的肺部症状和非特异性BALF细胞分类，HRCT提示纤维化改变。
该指南提出了一种新的NFHP和FHP诊断程序。强调三点：1）过敏原的识别（临床病史、抗原特异性血清IgG和/或特异性吸入病史）；2）影像学表现；3）BALF淋巴细胞增生/组织病理学表现。多种异常组合可得出HP诊断。
诊断置信水平遵循纤维化ILD的方法：明确（≧90%的置信）、高置信（80-89%）、中度置信（70-79%）和低置信 （＜69%）。18在没有侵入性检查的情况下，对有过敏原的暴露、典型的HP的HRCT图像和BALF 淋巴细胞增多症的患者可以做出最高置信度的HP诊断。对于所有其他患者，无论有无随后的取样行组织病理学检查，建议多学科讨论，以达到可接受的诊断水平置信度。
对于在没有暴露史但HRCT图像符合不确定HP，若组织病理学符合典型的HP,且病理学医生获得患者临床信息后或专家对组织病理学的第二意见（图2）重新评估后仍坚持典型HP的诊断，则HP的置信水平可能会增加到“确定”。
对于新发现的其鉴别诊断包括HP的ILD患者,小组没有就使用特定的问卷来识别HP的潜在过敏原（非常低质量的证据）提出推荐或建议。小组同意问卷作为诊断途径的潜在作用。未来的研究应侧重于制定和验证一份全面的问卷。与此同时，建议深入地追溯病史，以确定潜在的致病原。2, 19对于新发现的其鉴别诊断包括NFHP或FHP的ILD患者,,该小组建议对与HP相关的潜在抗原进行血清IgG检测（证据质量很低）。小组的大多数专家一致认为，血清IgG检测比较方便，且能为HP诊断提供了相对充足的数据支持，但若仅此1项就不足以确认或排除HP诊断。该小组表示世界范围内血清IgG检测缺乏标准化，并建议开发和成立一个标准化的过敏反应小组。2,19对于新确诊的其鉴别诊断包括NFHP的ILD患者,小组推荐BALF淋巴细胞分析（强烈推荐,非常低质量的证据）。对于新确诊的其鉴别诊断包括FHP的ILD患者,小组建议进行BALF淋巴细胞分析 （证据质量很低）。根据现有证据，小组大多数人认为BALF淋巴细胞分析是将NFHP与结节病， FHP与IPF和结节病相鉴别的关键。该小组无法确定一个用以区分HP和ILD的淋巴细胞水平的界值。综合数据表明，使用20%作为界值，HP（特别是NFHP）的平均BALF淋巴细胞计数高于结节病和IPF，同时随着界值的提高，其敏感性降低，特异性增加（即30%和40%）。小组内专家一致表示30%的界值是合理的。20由于需要排除肺部感染，该小组对疑似 NFHP患者进行BALF检验提出了更强的建议。2,21对于新确诊的其鉴别诊断包括NFHP的ILD患者,小组建议进行经支气管钳肺活检（TBBx）（证据质量很低）。对于新确诊的其鉴别诊断包括FHP的ILD患者,小组没有关于TBBx的推荐或建议（证据质量很低）。小组一致认为，TBBx的诊断率是次优的，而且可能导致诊断分类错误。综合数据表明，该方法对弥漫性肺疾病（DLD）患者的诊断率（68%）高于ILD （37%）。DLD患者更有可能获得非ILD诊断（比如恶性肿瘤或感染）。因此推断，怀疑NFHP患者(TBBX)诊断率可能更高，并支持有条件的建议行TBBx检查，但在怀疑FHP者则不推荐。TBBx的并发症包括气胸 (7%) 中到重度出血(4%).2,22对于新确诊的其鉴别诊断包括NFHP的ILD患者,小组对经支气肺活检（TBLC）没有提出推荐或建议（非常低质量的证据）。对于新确诊的其鉴别诊断包括FHP的ILD患者,小组建议行TBLC（非常低质量的证据）。有研究表明已知或怀疑HP、ILD和DLD患者，行支气肺活检（TBLC）的诊断率分别为91%、82%和82%。已知或怀疑HP（100%）、ILD（7. 2%）或DLD （13.4%）的患者行TBLC证实HP的诊断。TBLC并发症包括气胸（10-27%）和不同程度的出血（4-11%)；该小组推荐TBLC用于可疑的FHP，因为它可能帮助避免手术肺活检（SLB）手术。对于疑似NFHP患者的 TBLC，没有提出任何建议；对于NFHP的诊断，建议可采用并发症较少的TBBx。2, 22对于新发现的其鉴别诊断包括HP的ILD患者,小组建议在其他替代诊断方法可能性基本排除后行 SLB 检查（证据质量很低）。数据表明已知或怀疑HP、ILD和DLD患者的经手术肺活检（SLB)的诊断率分别为96%、98%和96%。已知或怀疑HP（91%）、ILD（9%）或DLD（9%）的患者经SLB检查时证实HP。SLB的并发症包括胸管摘除后持续性气胸（4%）、长时间漏气（3%）、呼吸道感染（3%）、伤口愈合延迟（3%）、 程序性死亡（2%）、术后病情加重或呼吸衰竭（2%）和出血（1%）。小组虽然同意SLB的诊断率较高，并发症发生率较低，但建议SLB在其他诊断无法明确时，综合MDD后进行。2
指南定义了HP的临床表现、发病机制、影像学和组织病理学特征，并为诊断方法提出了新的诊断标准和分级建议。进一步研究HP的病理生理学、自然史以及诊断和治疗方法的评估是至关重要的。未来的研究应旨在验证和规范临床使用的问卷，确定BALF淋巴细胞增多界值，识别特异性HP抗体，并探索疾病的生物标志物。有必要进行临床和翻译研究，包括HP特异性注册，以探索按亚型管理HP。将来如果有新的证据，有必要更新这一准则。
参考文献：略
