【综述】无功能性垂体腺瘤（上）：组织病理学分型

Endotext [Internet]. 2018 11月 28日在线发表巴西Federal University of Minas Gerais的Drummond JB , Ribeiro-Oliveira A Jr , Soares BS .撰写的综述《无功能性垂体腺瘤》。

垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10-20%。无功能性垂体腺瘤(NFPAs)是一种良性腺垂体肿瘤，与激素超量分泌的临床证据无关。NFPAs包括不同的组织学亚型，根据其对不同的腺垂体激素和转录因子的免疫染色进行分类。静止性腺瘤是最常见的亚型，其次是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，PIT-1 (POU1F1)基因谱系和零细胞肿瘤（null cell tumors）。无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者通常会因“占位效应（mass effects）”症状(如头痛、视觉障碍和/或颅内神经功能障碍)而就诊，这些症状是由大到足以破坏周围结构的病变引起的。垂体功能减退，是由于正常垂体前叶受压和高泌乳素血症引起的，也可由于垂体柄移位。有些病例可通过为其他目的进行的影像学研究偶然诊断。NFPAs无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者应接受激素、临床和实验室检查，以确定是否患有垂体功能亢进和垂体功能减退。对所有患者均建议对泌乳素和IGF-1水平进行评估，而在出现临床症状时，建议筛查皮质醇过量。如有需要，应通过基线激素测量和/或刺激试验评估垂体功能的损害。肿瘤毗邻视交叉的患者应行视野检查。

对于有症状的NFPA患者，也就是，对患有神经眼科疾病及/或影响视神经通路的肿瘤的患者，手术切除是主要的治疗方法。虽然手术方法偶尔也会出现新的激素缺乏，但手术治疗后视力缺陷和(较少发生的)激素缺乏可能会改善。术后放疗尚未达成共识，一般保留针对未完全手术切除的肿瘤、随访中肿瘤逐渐生长的病例，或诊断时已具有侵袭难治性（aggressive）特点的肿瘤患者。对于这些患者，可以根据个别病例的临床判断，尝试使用卡麦角林进行治疗。对于微腺瘤和无症状患者，“观察和等待（watch and wait）”的选项是合理的。随访应个体化，应考虑肿瘤大小、既往治疗史和临床症状。

垂体腺瘤或最近提出的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)是常见的肿瘤，包括大约10 - 20%的颅内肿瘤。无功能性垂体腺瘤(NFPA)是良性的肿瘤，起源于腺垂体细胞，并没有与临床相关的激素超量分泌的证据。它们组成一个大型的和异质性的群体，在所有垂体腺瘤中，占相当大的比例(22% - 54%)。

无功能性垂体腺瘤（NFPA）可以根据其垂体激素和转录因子进一步分类。根据2017年世界卫生组织(WHO)定义的分类属于内分泌肿瘤。肿瘤表达一个或多个垂体前叶激素或他们的转录因子与免疫组织化学(包含IHC)，但不分泌激素。在临床相关层面，可以被称为静止性垂体腺瘤(silent pituitary adenomas ，SPAs）。因此，“零细胞腺瘤”的定义现在局限于一种罕见的原发性腺垂体瘤，它表现出对所有腺垂体激素的免疫阴性和缺乏细胞类型特异性转录因子（图1）。

图1 无功能性垂体腺瘤的分类依赖于临床特征和组织病理学资料

提出的“完全沉默（totally silent）”一词是指无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者血清中相应激素的基础浓度和刺激浓度在正常范围内，且没有可归因于激素过量的临床症状。当无功能性垂体腺瘤（NFPA）分泌激素产物导致血清浓度升高，但未导致激素分泌过度的临床症状或体征时，可使用“临床沉默（clinically silent）”一词。有些病例被称为“细语（whispering）”腺瘤，临床症状和体征呈临界性的（borderline）、轻微的、常被忽视的（overlooked）。

流行病学

无功能性垂体腺瘤（NFPA）的发病率是可变的，通常是基于尸检或磁共振成像(MRI)研究。来自欧洲、北美和南美的数据估计，临床上相关的无功能性垂体腺瘤（NFPA）的患病率为每10万人中7-41.3例。这很可能低估了真正的患病率，因为许多无功能性垂体腺瘤（NFPA）只有在非常大的范围内并引起占位效应或意外发现时才被诊断出来。有关性别优势的数据不一致，高峰出现在40至80岁。

临床表现

由于缺乏激素分泌亢进的临床表现，往往导致诊断延迟，因此往往当无功能性垂体腺瘤（NFPA）大到足以对周围结构造成占位效应时，引起头痛、视觉障碍和/或颅神经功能障碍等症状，才被诊断为无功能性垂体腺瘤（NFPA）。其他表现为垂体柄偏斜引起的高泌乳素血症和较少见的垂体卒中。此外，一些病例可能是通过为其他目的进行的影像学研究偶然诊断的，即所谓的垂体偶发瘤（pituitary incidentaloma）。

神经系统表现

视力损害

腺瘤扩展到鞍上压迫视交叉引起的视力损害是最常见的神经眼科症状。不同类型的视觉障碍取决于神经受压的程度和部位。虽然分别在33%和16%的病例中，相当大比例的患者可能存在单侧或视野缺损问题(altitudinal problems )，但双眼通常都会受到影响。复视，可发生于腺瘤鞍旁扩展造成动眼神经受压所引起，偶尔累及第四、第五、第六对颅神经。然而，与垂体肿瘤相关的典型视野缺损是双颞侧偏盲（bitemporal hemianopia），约有40%的患者报告出现。

头痛

头痛，是第二大最常见的神经症状，无论肿瘤大小，在19-75%的垂体肿瘤患者中发生。对偶然发现的的无功能性垂体腺瘤（NFPA）的一项回顾性病例研究中，大约20%的病例出现头痛。虽然尚不清楚出现头痛是否与肿瘤有关，但提出的头痛机制包括鞍内压力增加、硬膜疼痛受体拉伸（无功能性垂体腺瘤（NFPA））、三叉神经痛通路激活。脑脊液(CSF)鼻漏，与头痛相关或无关，肿瘤造成的鞍底侵蚀并向下延伸至蝶窦会发生脑脊液鼻漏。

垂体卒中

垂体卒中(突然出血进入垂体大腺瘤)是罕见的。它引起急性发作的严重头痛与视觉障碍有关，并可发生在所有类型的垂体肿瘤。对485例无功能垂体腺瘤（NFPAs）患者的回顾性病例研究中，8%的患者以垂体卒中为首发表现。有研究认为，垂体腺瘤的高代谢与其特殊的血供相结合，使其更容易发生血管损害（vascular events）。垂体卒中的发生可能没有明确的危险因素，但也有报道称其与妊娠、抗凝血药物的使用、手术过程，以及动态试验(如促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、胰岛素耐受刺激试验）等相关。

无功能性垂体腺瘤（NFPA）卒中的实际长期风险尚未明确定义。在一项日本前瞻性队列研究中，42例无症状无功能性垂体腺瘤患者(平均初始肿瘤大小18.3 mm)，随访约4年，其中9.5%的患者报道出现垂体卒中。最近的系统性回顾和荟萃分析评价的结果，无功能性垂体腺瘤（NFPA）和接受保守治疗的垂体偶发瘤患者，平均随访3.9年，显示垂体卒中很少见(0.2/100 例患者-每年),尽管存在趋势垂体大腺瘤相比垂体微腺瘤垂体卒中的发生率更高,每年报告卒中的发生率为1.1% 。

内分泌表现

激素分泌减少

大多数垂体大腺瘤患者由于正常垂体前叶和(或)垂体柄受压，从而阻碍下丘脑因子对垂体细胞的刺激，导致至少一项垂体激素缺乏。性腺功能低下可能是由于对促性腺细胞的压迫作用，也可能是由于高泌乳素血症导致的结果。这种“分离性高泌乳素血症（disconnection hyperprolactinemia）”或非肿瘤性高泌乳素血症，通常<2000mIU/L (95ng/mL)，其特征是垂体柄受压，阻止多巴胺到达垂体前叶，而多巴胺是泌乳素的主要抑制剂(垂体柄效应)。生长激素（GH）轴是所有垂体轴中最常见的受累轴，其次是性腺功能低下和肾上腺功能不全。

激素超量产生

促性腺激素腺瘤通常被认为是“无功能”的，尽管它们可以分泌完整的促性腺激素，因为它们通常不会导致临床综合征。有时，促性腺激素腺瘤主要分泌卵泡雌激素（FSH），但也分泌黄体生成素（LH），其数量高到足以提高血清促性腺激素水平，进而可能导致某些特定症状的发展，如年轻女性卵巢过度刺激，或更少见的男性性早熟（precocious puberty ）或睾丸增大（testicular enlargement）。此外，在临床分泌促性腺激素腺瘤中，血清LH:FSH比值(通常< 1.0)较低。α-亚基（subunit）测量也可能有助于术前诊断在临床静止性但有生化分泌的无功能性垂体腺瘤,因为一部分病例中，α-亚基（subunit）可能是促性腺激素腺瘤亚型唯一的生化标记。此外,循环FSH,LH和α-亚基水平可以帮助这些患者进行术后监测。

组织病理学分类

世界卫生组织2017年内分泌肿瘤分类现在根据垂体激素和转录因子情况来定义包括无功能性腺瘤在内的垂体腺瘤。值得注意的是，在这个分类系统中，免疫组织学分类（IHC）构成了新的分类的基础（new categorization），其中垂体腺瘤的腺垂体细胞系的命名（adenohypophyseal cell lineage designation）取代了“产生激素的垂体腺瘤（hormone-producing pituitary adenoma）”的概念-表1。

表1-根据腺垂体激素和转录因子对静止型垂体腺瘤进行分类。

事实上，无功能性垂体腺瘤的不同组织学亚型的普遍程度取决于免疫组化谱（IHC profile）的范围。根据最近的一个大型回顾性病例研究，促性腺激素腺瘤是最常见的亚型，其次是促肾上腺皮质激素腺瘤、PIT-1 (GH/泌乳素/促甲状腺激素TSH)谱系和零细胞（null cell ）-图2。

图2.-根据垂体前叶激素和转录因子的免疫化学分析，无症状垂体腺瘤亚型的患病率。

无功能性垂体腺瘤（NFPA）的亚型

零细胞腺瘤和静止性促性腺激素腺瘤

零细胞腺瘤（Null cell adenomas）和静止性促性腺激素腺瘤(silent gonadotroph adenomas ，SGAs)以前被误认为是同一类型的肿瘤。在垂体病变的诊断中加入类固醇生成因子1型 (SF1)的免疫染色作为诊断工具显示，许多LH/FSH免疫阴性腺瘤实际上是静止性促性腺激素腺瘤(SGAs)，几乎占切除的无功能性垂体腺瘤（NFPA）的80%。静止性促性腺激素腺瘤(SGAs)与零细胞腺瘤的区别具有临床意义，因为真正的零细胞腺瘤可能比静止性促性腺激素腺瘤(SGAs)更具难治性和侵袭性。来自516例无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者的回顾性病例研究的数据显示，23%最初仅使用经典垂体激素免疫组化而被归类为零细胞腺瘤的肿瘤中，只有5%的肿瘤保留为真正的零细胞类型。事实上,免疫染色使用谱系-特异性（lineage-specific）标记,即PIT-1[POU 1类同位序列编码（coded by the POU class 1 homeobox 1 ） （POU1F1)基因]、类固醇生成因子1型 (SF1),TPIT [T-Box编码转录因子19(TBX19)基因]和雌激素受体-α(ERα)，能对95%的病例提供肿瘤的重新分类。静止性促性腺激素腺瘤(SGAs)患者, 雌激素受体-α(ERα)似乎男性再次干预（re-intervention）的预后因素，结合缺乏ERα表达和年纪轻是良好的预测难治性的标记。

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(Silent corticotroph adenomas，SCAs)的特点是缺乏库欣综合征的临床特征，伴有正常节律的皮质醇分泌（完全静止性）或ACTH升高(临床静止性)。目前，它们约占无功能性垂体腺瘤的15%，这一比例被低估了，因为并没有广泛应用转录因子TPIT的免疫组化。TPIT是由促肾上腺皮质激素细胞起源的前黑阿皮素原（proopiomelanocortin ，POMC ）谱系调节的促肾上腺皮质激素细胞的分化标志。

静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）常表现为与占位相关症状有关的大腺瘤。与静止性促性腺激素腺瘤（SGAs）相比，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）以女性为主，多为巨型腺瘤，多伴有明显的海绵窦浸润。重要的是，无功能性垂体腺瘤（NFPA）中T2加权垂体MRI序列中存在多个微囊（multiple microcysts），是促肾上腺皮质激素亚型所具有的高度特异性。

组织学上，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）可进一步分为I型(密集颗粒型)和2型(稀疏颗粒型)。1型静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）表现出强烈的ACTH免疫反应活性，而2型静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）类似于罕见的嫌色的促肾上腺皮质激素腺瘤（chromophobe corticotroph adenoma ），表现为弱而局灶性ACTH免疫反应活性。2 型静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）似乎比1 型静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）更为常见，而且与1 型静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）相比，可能显示更高的移行和增殖因子(migration and proliferation factors)表达。由于静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）常是无功能的，需要注意的重要一点是，因为没有暴露于高循环糖皮质激素水平所导致的促进正常促肾上腺皮质激素细胞胞质（cytoplasm of normal corticotrophs）中细胞角蛋白细丝（cytokeratin filaments ）的玻璃样沉着物（hyaline deposits），不存在Crooke的玻璃样变（hyalinization）。

静止性促肾上腺皮质激素肿瘤转变为库欣病的过程已经被描述，尽管这种现象涉及的机制还没有被很好地理解。一个引人注目且目前最有可能的假设是，库欣病的临床表现取决于激素前体（pro-hormone）前黑阿皮素原（POMC ）在促肾上腺皮质细胞中的加工。前激素转化酶1/3 ( pro-hormone convertase 1/3, PC1/3)参与前黑阿皮素原（POMC ）转化为成熟的、具有生物活性的ACTH的翻译后过程。与同库欣病相关的促肾上腺皮质激素腺瘤相比，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）显示与前激素转化酶1/3 （PC1/3）基因下调相关的PC1/3表达降低。

静止性生长激素腺瘤

静止性生长激素腺瘤（Silent somatotroph adenomas）是PIT1和GH免疫反应性肿瘤，临床和生物学上没有肢端肥大症的征象。在手术病例组中，约占所有垂体腺瘤的2%。静止性生长激素腺瘤患者通常术前GH和IGF-1水平正常，但“临床静止性”的病例报道极少，血清GH不被抑制，IGF-1水平升高。

根据低分子量细胞角蛋白染色的存在和模式，静止性生长激素腺瘤与分泌型生长激素腺瘤腺瘤相似，分为密集颗粒型和稀疏颗粒型。与临床上分泌功能性生长激素肿瘤不同，静止性生长激素肿瘤更容易是稀疏颗粒型，具有更强的难治性行为，对生长激素抑制素类似物的治疗的效应较低。此外，与分泌型腺瘤相比，静止性生长激素腺瘤在女性中更常见，发病年龄更年轻，体积较大，侵袭性更强，复发较早且较频繁。

静止性促甲状腺激素腺瘤

静止性促甲状腺激素腺瘤（silent thyrotrophy adenomas）通常以变化的方式在免疫组织化学IHC上呈现TSHβ、α-亚基、和PIT-1表达。与功能性腺瘤相比，它们出现的频率稍高一些，并且在治疗结果和复发率方面表现类似。

静止性泌乳素腺瘤

静止性泌乳素腺瘤（silent lactrtroph adenomas）临床上很少见。免疫组织化学泌乳素染色阳性，临床无高泌乳素血症征象，常伴有GH染色阳性(静止性混合生长激素养-泌乳素腺瘤。它们在免疫染色中也可以表达ERα。

PIT-1阳性多激素腺瘤

这些单形的（monomorphous）PIT-1阳性腺瘤(PIT-1 positive plurihormonal adenomas)，通常血清垂体激素阴性，以前称为3型静止性腺瘤。PIT-1阳性多激素腺瘤是一个独特的实体，据报道具有难治性(aggressvie)行为。一个单中心回顾性病例研究报告，在13年的时间里，切除的垂体肿瘤中“3型静止性腺瘤”患病率为0.9%。所有肿瘤均为大腺瘤，难治性，侵袭性，持续率、复发率高。有趣的是，这些肿瘤可能出现激素产生超量的临床症状，如肢端肥大症、甲状腺功能亢进或明显的高泌乳素血症。