一个早期肺癌患者引发的故事
话说有一个名字叫做伊毕七的肺癌患者，他体检的时候发现了一个肺结节，完善了相关检查后考虑恶性的可能大，做了手术，术后病理分期是IB期，他听医生说，这个分期很早，预后很好，他特别庆幸自己有体检的意识，能够早期发现，早期治疗，逢人就说都是体检救了他。
但是，当伊毕七问医生：医生，我看其他病友手术后都做了化疗，那我需不需要做呢？
不问还好，问完之后，伊毕七有点迷茫了！
“不要紧，怎么说我也是研究生毕业，不能够表现出听不懂医生的意思，我自己查查指南呗，看看国内的，再看看国外的，我就不信我找不到答案。”
（不得不佩服，现在的患者太厉害了，都知道去找CSCO、NCCN指南了）
不看还好，看完国内的CSCO指南，再看看国外的NCCN指南，还有网上各种各样的推文，伊毕七开始凌乱了------
2020年NCCN非小细胞肺癌指南
高危因素是什么？
“勤学好问”的伊毕七上网搜了一下，
高危因素指：低分化肿瘤（肺神经内分泌肿瘤但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、锲型切除、肿瘤大于4cm、脏层胸膜受累、淋巴结状态不明。
每个字都认识，可是组合在一起就不知道什么意思了。伊毕七有那么一瞬间觉得自己为什么不是II期或是III期，这样就不用那么纠结了。
其实不止伊毕七凌乱，在肺癌的学术界这也是一件有争议的事情，这不，伊毕七听说在网上有一场关于肺癌IB期术后辅助治疗的讨论，于是他也参加了。
主持人：肺癌术后IB期的患者到底要不要做化疗，从国内外指南来看是存在争议的，2020年NCCN非小细胞肺癌指南指出高危IB期患者术后需要辅助化疗，而2020年CSCO非小细胞肺癌指南则提出，IB期即使有高危因素，也不需辅助化疗。不知道大家怎么看待这个问题的？
胸外科医生一：首先我们来看一下分期，IB期就是T2aN0M0，第八版的肺癌分期这样定义：
对于这部分患者如果可以手术的，我们采用的手术方式主要是：肺叶切除+肺门淋巴结清扫术，而且不管是开放性手术还是腔镜手术都是I级推荐。
那术后支持IB期患者进行辅助化疗的依据主要有以下临床研究：
JBR.10临床研究中纳入了482例NSCLC IB期和II期的患者，其中219例为IB期，术后随机分为长春瑞滨+顺铂化疗组和对照组，结果：辅助化疗能够提高生存率（OS 6.8年 VS 3.6年），主要是II期的患者获益明显，而IB期患者只有肿瘤大于4cm的辅助化疗可能有生存期的优势，但是没有获得统计学意义。
该研究虽然取得了迄今为止辅助化疗提高生存率最显著的结果，但是对于IB期患者来讲，它采用肺癌第7版分期，T2a的最大径是>3cm,<=5cm，而只有肿瘤大于4cm才有优势，显然不能够给现在的IB期术后化疗提供依据。
另外一项研究CALGB9633研究则纳入344例T2N0M0 NSCLC患者，术后随机分为紫杉醇+卡铂组与观察组。结果，经74个月的随访后两组的OS并没有统计学差异。
所以正是由于证据不足，中国的CSCO非小细胞肺癌指南自2016年开始不推荐IB期术后的患者行常规辅助化疗，即使是存在高危因素的患者。
主持人：谢谢这位胸外科专家给我们带来这么精彩的解读，那对于病理中有微乳头状结构的IB期，不知道会不会影响临床上的治疗决策呢？
胸外科医生二：既往有研究表明肺癌术后病理中含有微乳头状结构的患者预后较差，我们国内有同行也做过这方面的研究，辅助化疗可能改善这类患者的预后，但仍然缺乏临床随机对照研究。
肿瘤内科医生一：我同意以上两位胸外科专家的意见，都说临床实践的改变来源于循证医学，在证据不充分的情况下，目前我们不建议对肺癌IB期患者术后进行辅助化疗。当然对于某些化疗意愿强烈同时合并高危因素的IB期患者，在充分告知风险和预后的情况下，给予4个周期的辅助化疗也没有错。
主持人：那对于EGFR突变的IB期患者要不要吃靶向药呢？
肿瘤内科医生二：其实对于术后的EGFR突变阳性肺癌患者，能否通过靶向治疗改善预后，在今年《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报道的ADAURA研究结果很好地回答了这个问题。
ADAURA 研究是一项全球性的双盲随机对照III期临床研究，旨在探索奥希替尼作为辅助治疗用于IB-IIIA期EGFR突变、完全切除术后的NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入682 例患者，术后按照当前临床实践标准和指南，IB 期患者不接受辅助化疗，II-IIIA 期有淋巴结转移的患者则先完成标准的辅助化疗，之后再随机分为奥希替尼组（n= 339）与安慰剂组（n=343）。
结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月，降低了83%的疾病复发或死亡风险。而在总人群（IB-IIIA）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和28.1个月
因此，在2021年NCCN指南就有了它的一席之地。
另外，在2020年12月18日，美国FDA批准奥希替尼用于接受完全切除手术的ⅠB～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者的术后靶向治疗。
所以，CSCO指南与NCCN指南在对IB期以上的肺癌进行常规的EGFR基因检测的建议上是一致的，因为只有做了EGFR的基因检测才能知道适不适合靶向治疗。
肿瘤内科医生三：ADAURA 研究的结果确实改变了指南和临床实践，但是对于IB期患者而言，还是有几个问题值得大家探讨的：
首先，研究结果显示IB-IIIA期的患者都有一定的获益，但是我们也知道，II -IIIA期可手术患者的复发率相对较高，特别是IIIA期患者，2年的复发率高达78%。所以奥希替尼明显提高了这类患者的DFS，是非常有意义的，可以看出他们从术后靶向治疗的获益也是最大的，而IB期的患者其实只是有一些获益，因此还需要进一步研究把IB期中获益人群筛选出来，避免过度治疗。
其次，对于EGFR突变阳性的肺癌IB期术后靶向治疗，需要奥希替尼治疗 3年吗？答案是需要。RADIANT、 ADJUVANT等研究把EGFR-TKI辅助治疗的疗程设置为2年，但是同时发现最高的复发率往往出现在靶向治疗停药后的12个月内，加上奥希替尼具有良好的安全性，于是ADAURA研究进一步延长了疗程至3年，结果显示确实有获益，但是由于该药价格昂贵，且没有进入医保报销适应症，目前在临床上很难铺开，特别是对于IB期患者，更是要综合考虑。
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听到这里，伊毕七不再纠结，因为医生告诉他，他本来就没有高危因素，既不需要辅助化疗，也可以不用辅助靶向治疗，随访就可以了。
故事讲到这里虽然告一段落，但是有关肺癌IB期的争议和研究并不会停止，我们期待未来能有更多的研究更好地指导临床实践------
参考文献：
1、NCCN 2020年非小细胞肺癌指南
2、CSCO 2020年非小细胞肺癌指南
3、FDA Approves First Adjuvant Therapy for Most Common Type of Lung Cancer[EB/OL].Retrieved 2020-12-19,from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-adjuvant-therapy-most-common-type-lung-cancer.
4、Wu YL, Tsuboi M, He J,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2020,383(18):1711-1723.
本文首发：介入小崔哥 原创作者：乔姐姐