【学术荟萃】马根山：心脏瓣膜病心力衰竭的器械介入治疗进展
东南大学附属中大医院
医学博士，教授，主任医师，博士研究生生导师......
心脏瓣膜病是指各种致病因素或先天发育畸形导致一个或多个瓣膜解剖结构和功能异常，表现为瓣膜口狭窄和或关闭不全的临床症候群，主要累及二尖瓣和主动脉瓣，三尖瓣和肺动脉瓣受累较少。心脏瓣膜病性心力衰竭的发生机制不同于冠心病、高血压病等疾病的原发性心肌损害机制，心脏瓣膜病是由瓣膜机械性损害造成血流动力学异常，使心脏压力负荷（瓣膜狭窄）或容量负荷（瓣膜关闭不全）发生改变，最终发展为失代偿性心衰。常规心衰药物治疗虽然可以改善心脏重构，但无法改善瓣膜本身引起的机械性功能障碍，因此外科换瓣或修复手术仍然是目前治疗心脏瓣膜病心力衰竭最成熟、有效的方案。近年来随着经导管主动脉瓣置换术和二尖瓣关闭不全介入治疗等技术的不断进步，以及许多大规模临床研究的进行，心脏瓣膜病心力衰竭的治疗已经迎来了经导管器械介入治疗时代，目前主要集中在主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)和二尖瓣反流 (mitral regurgitation, MR)两个方面，本文将对其器械介入治疗进展作一综述。
随着人口老龄化的加剧，AS的发病率越来越高，严重威胁人类健康，可导致呼吸困难、心绞痛和晕厥等典型症状的发生。AS的传统治疗方法是外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valvereplacement，SAVR)，但由于外科手术创伤大、风险高，多数高龄患者因心功能较差以及合并其他系统疾病而无法耐受SAVR。直到2002年Cribier等首次在人体上完成了TAVI手术，开创了瓣膜病介入治疗的新时代。TAVI作为一种新的主动脉瓣狭窄的介入治疗方法，具有不需要开胸、体外循环支持、创伤小、风险低、恢复快等一系列优点，给主动脉瓣狭窄的手术高风险患者提供了一种新的安全、有效的治疗选择。TAVI 是指经导管将人工主动脉瓣送至主动脉根部并固定，新植入的瓣膜在功能上替代原有的瓣膜。与传统开胸手术或微创手术相比，TAVI 在安全性、创伤小等方面具有明显优势，主要表现在：① TAVI 为“极微创”、无切口手术，可不必切开胸腔，仅穿刺外周血管，由外周血管进入，不在心脏留下伤口；② TAVI 无需心脏停跳，无需体外循环；③在传统手术风险禁忌或高危的患者中，TAVI 能降低手术死亡率及并发症发生率。
TAVI自问世以来，一系列的临床试验相继开展，验证了TAVI的安全性和有效性。PARTNER随机对照试验共纳入1057例症状性重度AS患者，其中PARTNER-A队列研究纳入35个中心共699例外科高危手术风险的AS患者(STS评分>10%，外科评估１年内发生手术相关的死亡风险>15%)，随机接受TAVI或SAVR治疗，接受该两种治疗的患者术后1年全因死亡率和2年全因死亡率比较差异无统计学意义，显示TAVI效果不亚于SAVR。PARTNER-B队列研究纳入21个中心共358例不能耐受外科手术的重度AS患者，随机接受TAVl或标准药物治疗，结果显示，TAVI明显优于标准药物治疗，可明显降低术后1年全因死亡率和2年全因死亡率。PARTNER临床研究具有里程碑式的意义，证明了TAVI术的有效性和安全性，奠定了TAVI术在AS患者中的治疗地位。因此《2012年ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南》及《2014年ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》颁布了TAVI术相关适应症：对外科手术禁忌、预期寿命超过12个月的重度AS患者，TAVI为Ib类推荐；对于外科手术高危、预期寿命超过12个月的重度AS患者，TAVI为IIa类推荐(外科手术高危指STS评分)。随后在2015年《柳叶刀》杂志发表了PARTNER-A队列研究5年随访结果，证明对AS的外科手术高危患者，TAVI替代SAVR是可取的；同年发表了PARTNER-B队列研究5年随访结果显示，对于不能进行外科手术的AS患者，TAVI较标准药物治疗可显著降低全因死亡率，改善临床症状。而最近的PARTNER 2和SURTAVI随机对照试验结果进一步显示，TAVI在治疗中危AS患者与外科手术相比同样具有非劣效性。因此在最新的《2017年ACC/AHA瓣膜病管理指南要点更新》中，已将TAVI的适应证从外科手术禁忌和高危主动脉瓣狭窄患者进一步扩大到了中危人群(IIa)。
我国在TAVI术领域的起步相对较晚，葛均波教授团队于2010年在我国开展了首例TAVI手术。随后TAVI技术在我国蓬勃发展,截至目前，已有30余家中心尝试开展TAVI，累计完成手术900余例。我国于2015年发布的《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识》提出的TAVI适应证包括：(1)老年重度主动脉瓣钙化性狭窄：超声心动图示跨主动脉瓣血流速度≥4.0 m/s、或跨主动脉瓣压力差≥40mmHg、或主动脉瓣口面积<0.8cm2，或者有效主动脉瓣口面积指数<0.5 am2/m2；(2)患者有心悸、胸痛、晕厥等症状，NYHA心功能Ⅱ级以上(症状为AS所致)；(3)外科手术高危或禁忌；(4)解剖上适合行TAVI；(5)三叶式主动脉瓣；(6)纠正AS后预期寿命超过1年。
常规应用的TAVI瓣膜系统根据释放方式不同可大致分为3类，即球囊扩张式、自膨胀式和机械扩张式。目前FDA批准可用于临床的经皮主动脉瓣置换装置和瓣膜主要为爱德华公司的Sapien 瓣膜和美敦力公司的Corevalve瓣膜。Sapien 瓣膜为球囊膨胀式牛心包瓣膜，可经股动脉、心尖、主动脉途径植入，Corevalve瓣膜为自膨胀式猪心包瓣膜，经股动脉、左锁骨下动脉和腋动脉植入，可回收、重新定位。我国目前也有数家大型医疗器械生产厂商设计完成了具有自主知识产权的TAVI瓣膜系统，包括杭州启明医疗器械有限公司的Venus-A和上海微创医疗器械有限公司的Vitaflow等。随着瓣膜制作工艺的改进及输送系统的优化，对血管入路的要求不断降低，而瓣膜释放的定位也将更简便和精确，围手术期死亡、瓣周漏、出血等并发症将进一步降低，这些都将使TAVI手术难度及对团队技术力量的要求下降，更易于推广和普及，TAVI适应证有望向年轻化和低危化方向发展，在不久的将来会有更多的患者受益。
与AS患者一样，许多器质性或功能性MR的患者虽达到了外科手术指征，却因高龄、肝肾功能不全、合并多种基础疾病等高危因素，不能耐受外科手术治疗，或者手术风险高。因此，对于这些不能耐受外科手术的MR患者，如能通过介入手术治疗，可以避免深度全身麻醉、体外循环、严重的创伤打击以及缓慢的术后恢复。受到外科瓣膜修复手术方法的启发，一系列经导管二尖瓣治疗的技术被研发并逐渐应用于临床，包括瓣叶修复、瓣环成形以及瓣膜置换术等。其中对瓣叶修复技术的研究和应用最为广泛。
(一)经导管二尖瓣缘对缘修复术
MR可引起左室重构、扩大，最终可引起心力衰竭，而经导管二尖瓣夹合术(MitraClip术)是经皮二尖瓣器械介入治疗中相对成熟也最具代表性的治疗手段。经皮二尖瓣夹合术是根据外科二尖瓣膜缘对缘修补术的原理，使用特制的二尖瓣夹合器(MitraClip)替代外科缝线，经股静脉途径穿刺房间隔进入左心，在超声引导下夹住关闭不全的二尖瓣前后瓣叶，使二尖瓣在收缩期由大的单开口变成小的双开口，减少瓣口总面积从而减轻反流。
MitraClip技术由研发到临床应用经历了漫长的过程。第１枚MitraClip于2003年成功植入患者体内后，此技术于全球迅速展开。2008年3月MitraClip通过欧洲CE认证，2013年10月通过美国FDA认证。其中EVEREST I期临床研究证实了MitraClip器械的安全性和MitraClip术的可行性。此后的EVEREST II期研究结果提示，虽然MitraClip在有效性方面稍劣于外科手术，但MitraClip组患者安全性更高，在改善二尖瓣反流、改善心功能等临床终点事件方面两种治疗方式效果相近。随后的EVEREST II研究4年随访结果提示MitraClip术的长期有效性和安全性较外科手术无明显差别。EVEREST系列研究结果提示MitraClip对于不能耐受外科手术或手术高危的MR患者是安全有效的。基于以EVEREST系列研究结果，《2012年ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南》、《2014年ACC/AHA心脏瓣膜病管理指南》及《2017年ACC/AHA瓣膜病管理指南要点更新》均推荐，对于预期寿命较长且因严重合并疾病而不能耐受外科手术的原发性二尖瓣反流患者，可行MitraClip手术(推荐级别IIb，证据水平B级)。
国内MitraClip技术发展相对滞后，2012年复旦大学中山医院葛均波团队成功运用MitraClip系统完成国内首例经导管二尖瓣修复术，随后浙江大学附属第二医院亦顺利开展了此项技术。由于在我国MitraClip暂未上市，仅处于临床研究阶段，目前不能常规应用于临床，但MitraClip手术具有良好的应用前景，随着应用的经验增多，临床证据的积累，其适应证有可能会不断扩大，给患者带来更大益处。
(二) 经导管二尖瓣环成形术
根据治疗途径分为直接二尖瓣环成形术和经冠状窦二尖瓣环缩窄术。直接二尖瓣环成形术是经导管直接作用在二尖瓣瓣环上，通过缝线拉拢收缩瓣环而缩小瓣口面积减少反流，较著名的是Mitralign系统。Mitralign系统通过外周动脉将可调弯鞘管送达左心室, 通过射频导丝穿刺二尖瓣瓣叶交界处瓣环到达左房, 沿射频导丝送入2个锚定垫片附着于瓣环上, 通过收紧垫片间的细绳可以拉近垫片进而缩紧二尖瓣瓣环, 必要时可以重复上述步骤, 收紧多处瓣环。近期的FIM研究提示，Mitralign治疗功能性MR是可行的，6个月随访显示反流量减少、平均心室内径缩小、6分钟步行距离和心功能分级改善。随后的SCOUT研究提示，Mitralign在治疗三尖瓣反流方面可能更具有发展前景。而经冠状静脉窦间接二尖瓣环成形的Carillon系统和类似的Monarc系统，虽然已完成了相关临床试验包括AMADEUS和EVOLUTIONⅠ，但由于手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠状动脉阻塞的风险, 未在临床进一步推广。
(三) 经导管二尖瓣置换术(transcatheter mitral valve implantation，TMVI)
与TAVI类似，TMVI技术通过导管将人工瓣膜输送至二尖瓣区释放，以恢复瓣膜功能。目前TMVI尚处于临床研究阶段，由于大多数MR患者的二尖瓣瓣环未明显钙化, 所以用于TAVI的瓣膜并不能用于TMVI。研发中的二尖瓣瓣膜种类较多，常见的有Abbott公司的Tendyne、Medtronic公司的Interpid、Neovasc公司的Tiara、Fortis及Cardi AQ等。因二尖瓣的解剖结构和功能远较主动脉瓣复杂，故与TAVI相比TMVI的进展缓慢，TMVI距广泛用于临床还有较长时间，其中瓣膜血栓、瓣膜支架的耐磨性、左室流出道梗阻等均是目前亟待解决的难题。
近年来心脏瓣膜病发病率有所下降，但仍是心力衰竭的常见病因之一。目前药物治疗是心力衰竭治疗的基石，随着以TAVI技术和MitraClip术为代表的心脏瓣膜病器械治疗新技术的发展，经导管器械介入治疗心脏瓣膜病已成为药物和外科手术的重要补充。虽然已有的研究证据证明了大部分介入治疗方案能有效缓解心衰症状、改善血流动力学状况和心功能评分、提高患者生活质量, 但其安全性和有效性仍需要更多大型前瞻性随机对照研究进一步验证。随着技术的不断完善和临床研究的开展，以药物治疗为基础联合个体化的器械植入治疗将成为未来心脏瓣膜病心力衰竭治疗方向。