重症抗NMDAR脑炎临床、影像学及脑电图特征研究
抗NMDAR脑炎(NMDAR)是一种抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体作用于NMDAR的NR1亚基，通过免疫介导而产生的脑炎。主要表现为严重的精神症状、行为异常、急性记忆力缺失、抽搐发作、运动障碍、通气不足和自主神经功能紊乱[1]。目前国内外对重症抗NMDAR脑炎并发癫痫发作，癫痫持续状态及呼吸功能衰竭的报道不多[2，3]。本文通过23例重症抗NMDAR脑炎患者，分析重症抗NMDAR脑炎临床、24hVEEG、影像学和并发呼吸功能衰竭的特点。
资料与方法
一、临床资料
神经内科2013年1月—2016年4月血清和/或脑脊液(cerebrosinalfluid，CSF)抗NMDAR抗体阳性的重症NMDAR脑炎23例，轻症NMDAR脑炎6例。
重症抗NMDAR脑炎纳入标准：①初期的上感症状发展到精神异常、意识障碍、异常运动和自主神经功能紊乱、癫痫发作、中枢性通气功能障碍为常见表现，CSF常为炎性改变；②MRI在大脑皮质或小脑可表现短暂异常或颞叶内侧高信号影改变；③脑电图(electroencephalogram，EEG)多为非特异性改变。血及CSF抗NMDAR抗体阳性可确诊。MRS评分4~5分。
轻症抗NMDAR脑炎纳入标准：①初期的上感症状发展到精神异常、异常运动和自主神经功能紊乱，CSF常为炎性改变；②MRI在大脑皮质或小脑可表现短暂异常或颞叶内侧高信号影改变；③EEG多为非特异性改变；④血及CSF抗NMDAR抗体阳性可确诊。MRS评分1~3分。
排除标准：①病毒性脑炎、结核性脑膜炎，急性播散性脑脊髓膜炎等；②精神病恶性药物综合征；③边缘叶脑炎。
重症抗NMDAR脑炎组，男性9例，女性14例，年龄7~66岁，平均年龄30.4±16.2岁。病程4d~14年不等。精神行为异常19例(82.6%)，意识障碍20例(87%)，癫痫发作17例(73.9%)，运动异常2例，自主神经功能受累3例，发现畸胎瘤2例。合并甲状腺功能异常5例，银屑病史1例。
轻症抗NMDAR脑炎6例，男性4例，女性2例，年龄22~58岁，平均年龄34.0±15.8岁。病程4d~6年不等。发热2例，头痛3例，癫痫发作2例，精神行为异常1例，反应迟钝2例。
1.入院时检查
患者入院后全部行改良的疾病严重程度评分(ModifiedRankinScale，MRS)评分、腰椎穿刺术查血清、CSF抗NMDAR抗体检测(间接免疫荧光法)，24hVEEG监测、头颅MRI、CSF细胞学、自身抗体系列等检查。
2.改良的疾病严重程度评分(ModifiedRankinScale，MRS)评分
0分：完全没有症状；1分：尽管有症状，但未见明显残障，能完成所有经常从事的职责和活动；2分：轻度残障，不能完成所有经常从事的活动，但能处理个人事务而不需帮助；3分：中度残障，需要一些协助，但行走不需要协助；4分：重度残障，离开他人协助不能行走，不能生活自理；5分：严重残障，卧床不起、大小便失禁、需持续护理和照顾。
3.JFK昏迷恢复量表-修订版(CRS-R)2004评分
听觉能力：4分，正确完成指令动作；3分，可按指令重复动作；2分，循声定位动作；1分，对听觉惊吓有惊恐反应；0分，无反应。
视觉功能：5分，正确辨认目标物；4分，目标物定位；3分，追视动作；2分，凝视；1分，对视觉惊吓有惊恐反应；0分，无反应。
运动功能：6分，使用物体的功能；5分，自发运动反应；4分，把玩物体；3分，定位有害刺激；2分，反射性回缩；1分，异常姿势；0分，无反应。
口运动/言语功能：3分，可理解的语言；2分，发声或口部动作；1分，口部反射性动作；0分，无反应。
沟通评分：2分，有功能，用词准确；1分，无功能，有意向；0分，无反应。
觉醒评分：3分，关注；2分，无刺激，可自发睁眼；1分，刺激后能睁眼；0分，不能睁眼。
二、统计学分析
数据由SPSS17.0统计软件处理。实验中计量资料采用±s表示，计数资料两组间的比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.重症抗NMDAR脑炎CSF细胞学特点
重症抗NMDAR脑炎腰椎穿刺术压力异常13例，平均压力240mmH2O(范围90~400mmH2O)(1mmH2O=0.0098kPa)，CSF白细胞数32.4±7.8个/mm3(正常值0~5个/mm3)，增高19例(82.6%)，比较轻症抗NMDAR脑炎CSF白细胞10.2±3.6个/mm3，两组之间差异有统计学意义(P<0.05)(图1)，提示重症抗NMDAR脑炎严重程度与CSF白细胞数量无关。重症抗NMDAR脑炎白细胞分类：淋巴细胞比例88.3%，单核细胞比例9.5%，中性粒细胞比例2.2%。CSF蛋白增高5例。
图1重症与轻症抗NMDAR脑炎CSF白细胞数比较
2.重症抗NMDAR脑炎抗NMDAR抗体及自身抗体检测
CSF抗NMDAR抗体强阳性(1：32)11例，阳性(1：10)10例，弱阳性1例，阴性1例。血抗NMDAR抗体强阳性(1：32~1：100)6例，阳性(1：10)5例，弱阳性(1：1)2例，阴性11例。血和CSF抗NMDAR抗体双阳性12例(52.2%)，提示疾病的严重程度与抗体的滴度无关(P>0.05)。自身抗体阳性5例，其中抗核抗体阳性5例，抗干燥综合征A(Sjogren's syndrome A，SSA)抗体阳性3例，抗Ro-52kDa(SSA52)阳性3例，抗线粒体抗体、双链DNA抗体，U族小分子细胞核核糖核蛋白1(U1 small nuclear nuclear protein，U1-nRNP)抗体阳性各1例。
3.重症抗NMDAR脑炎抗NMDAR滴度与意识障碍程度
应用JFK昏迷恢复量表CRS-R2004比较抗NMDAR抗体阳性组与强阳性组的CRS-R评分，CSF抗NMDAR抗体强阳性组CRS-R评分9.1±2.8分，CSF抗NMDAR抗体阳性组CRS-R评分8.7±1.9分，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)(图2)。
4.重症抗NMDAR脑炎24hVEEG监测
癫痫发作17例(73.9%)，其中癫痫持续状态13例(56.5%)，全面强直阵挛14例，复杂部分性发作5例，非惊厥持续状态1例，24hVEEG监测：广泛慢波17例，其中θ波为主调14例，δ波为主调3例。14~20HZ快波背景2例，额顶枕颞导棘波、尖波或尖慢综合波发放7例，有δ节律波发放3例，未见异常1例。6例轻症抗NMDAR脑炎24hVEEG：慢波3例，1例仍可见到少量小尖、棘波，正常3例。
5.重症抗NMDAR脑炎头颅MRI特点
头颅MRI+DWI+Flair异常14例(60.9%)，其中累及额、颞、顶枕叶皮质6例，皮质下白质多发异常信号5例，累及海马5例，累及脑干2例，合并颈髓异常1例，未见异常9例。MRI增强扫描病灶有强化2例。
轻症抗NMDAR脑炎头颅MRI+DWI+Flair异常2例(33.3%)，其中1例右侧颞叶、枕叶、顶叶皮质区及胼胝体压部异常信号影，颞枕叶脑回样强化。另1例为脑白质区多发异常信号
6.重症抗NMDAR脑炎呼吸功能衰竭特点
出现呼吸功能衰竭10例(43.5%)，Ⅰ型呼吸功能衰竭6例，Ⅱ型呼吸功能衰竭4例。其中胸部CT检查表现为：肺膨胀不全3例，肺部炎性渗出7例，少量胸腔积液4例。仅应用气管插管2例，应用呼吸机辅助呼吸8例，应用呼吸机时间为1~45d，平均12±9d。
轻症抗NMDAR脑炎无呼吸功能衰竭，胸部CT大致正常。
7.重症抗NMDAR脑炎治疗与转归
免疫球蛋白+激素+硫唑嘌呤治疗11例，免疫球蛋白+激素治疗7例，其中2例行血浆置换，仅应用激素治疗5例。畸胎瘤2例在病情稳定后行手术治疗。
1例死亡，3例治疗6个月时日常生活需要照料，1年时间恢复正常，其余均在治疗6个月后完全恢复正常。
轻症抗NMDAR脑炎经过地塞米松或单用甲强龙治疗后6个月后完全恢复正常。
讨论
抗NMDAR脑炎是一种抗NMDAR相关性自身免疫性脑炎，临床表现为多阶段疾病。早期出现精神改变或惊厥发作，继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱和通气障碍等[4]。那么重症抗NMDAR脑炎又有什么特点呢?本组86.2%的患者起病即出现明显的精神异常，有部分患者首先因为精神行为异常入住心身科。Kadoya等[3]报道，抗NMDAR脑炎癫痫发作可达76%，可表现为任何类型，其中以全面强直阵挛发作最常见可达45%，其次为复杂部分性发作可达10%，癫痫持续状态仅有6%。本组73.9%的患者有癫痫发作，其中56.5%患者出现癫痫持续状态，61%表现为全面强直阵挛，22%表现为复杂部分性发作，4.3%表现为非惊厥持续状态，与文献相比重症抗NMDAR脑炎癫痫持续状态发生率明显增高。在此阶段未治疗患者病情加重出现意识障碍，中枢性通气不足。
本组87%患者出现意识障碍，意识障碍的严重程度与抗NMDAR抗体滴度无关，43.5%的患者出现呼吸功能衰竭，Ⅰ型和Ⅱ型呼吸功能衰竭均可出现，应用呼吸机时间不等平均约12d。
本组重症抗NMDAR脑炎60.9%的患者头颅MRI异常，主要累及额、颞、顶枕叶皮质，皮质下白质及海马，也有累及脑干和颈段脊髓。文献报道，通过DWI对脑白质和基于像素的形态对灰质的分析表明左右侧海马的功能联系明显减少，MRI弥散张量显示了广泛的脑白质变化在扣带回尤为突出，这些与疾病的严重程度有关[5，6]。
24hVEEG监测表明61%的患者表现为广泛慢波，其中52%θ波为主调，13%δ波为主调3例，8.7%表现为14~20HZ快波背景，26%的患者有额顶枕颞导棘波、尖波或尖慢综合波发放，明显高于文献报道[3]。
本组患者经过免疫治疗后预后仅1例死亡，3例治疗6个月时日常生活需要照料，1年时间恢复正常，其余均在治疗6个月后完全恢复正常，未出现复发病例，与Dalmau等[7]报道相符合。
参考文献（略）
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