13例神经白塞病患者的临床及影像学特点分析
1937年土耳其皮肤病专家Hulusi Behcet首次描述一种以反复发作性的生殖器、口腔溃疡和葡萄膜炎三大特征为主的疾病，并将其命名为白塞病(Behcet’s Disease，BD)。BD是一种可以累及全身多个器官的疾病，当累及神经系统时，又称神经白塞病(Neuro-Behcet’sdisease，NBD)。
目前我国对该病的报道较少，临床医生对该病认识不足，故本文回顾性分析我院5年多来收治的符合NBD诊断标准的13例NBD患者的临床资料，探讨该病临床特点，旨在提高临床医生对本病的认识。
收集医院自2011年7月至2016年11月收治的NBD患者13例，男7例，女6例；年龄12~58岁；无家族史，父母非近亲结婚；首诊科室为神经内科11例，首诊科室为风湿免疫科2例。
诊断标准：目前NBD尚无公认的诊断标准，结合2013年修订的ICBD)新标准，包括眼部炎症(2分)、口腔溃疡(2分)、生殖器溃疡(2分)、皮肤损害(1分)、神经系统表现(1分)、血管表现(1分)、针刺试验(1分)，该标准在2006年ICBD标准的基础上，增加神经系统损害作为诊断条件之一，并将口腔溃疡评分由1分提高至2分，将针刺反应检查作为可选项，若患者7个条件的总评分≥4分，且必须包括神经系统表现，排除其他可能的疾病(多发性硬化、系统性红斑狼疮、中枢神经系统脱髓鞘等)，则可诊断为NBD。
13例患者中，头痛5例、肢体偏瘫5例(其中1例只表现为单侧上肢无力，1例伴有肢体麻木感)、头晕4例、视物模糊3例、癫痫3例(其中部分性发作1例，全面性发作2例)；13例患者均行血常规、CRP、血沉、甲状腺功能、风湿炎症系列、免疫系列及血管炎症等检查，6例行腰椎穿刺检查，包括测脑脊液压力、脑脊液白细胞计数、蛋白，免疫球蛋白；13例行头颅MRI常规扫描包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI共4种序列，2例行头颅CTA检查，5例行头颅MRA检查，见表1。
1例患者单独应用类固醇激素治疗，12例患者激素联合免疫抑制剂治疗，其中3例在激素联合免疫抑制剂治疗同时加用TNF-α拮抗剂，13例患者出院后激素维持一定剂量继续治疗。11例患者出院半年后电话随访，失访2例。
图1:患者头颅影像
注：A1~D1(例3患者)：双侧颞叶、基底节区、放射冠区多发斑点状、斑片状长T1、长T2信号影，FLAIR呈高信号，两侧脑室旁周围病灶DWI呈稍高信号，侧脑室、三脑室扩大，侧脑室旁白质密度广泛长T1、长T2信号影，FLAIR呈高信号。脑室脑池稍大，脑沟增宽。A2~D2(例9患者)：延髓、脑干、两侧小脑半球及桥臂、两侧海马、胼胝体及大脑半球多发斑片状、结节状长T1长T2信号影，境界欠清晰，FLAIR大部病灶呈高信号，DWI双侧大脑半球部分病灶呈高信号。A3~D3(例10患者)：C4~7水平颈髓增粗，内见不均匀影。A4~D4(例3患者)：双侧颈内动脉、大脑前及大脑中动脉大部闭塞
13例患者行头颅MRI检查，10例可见多发斑片状稍长T1、长T2信号影，Flair呈高信号(其中基底节区9例，额叶4例，放射冠区6例，颞叶1例)，4例侧脑室旁、基底节区DWI呈高信号，3例脑干见异常信号影，3例可见脑池脑室增大，2例行头颅CTA检查，1例患者示右侧大脑前动脉A2段起始处棘样突起，1例患者未示明显异常。5例行头颅MRA检查，2例示右侧大脑前动脉A2段起始处棘样突起，1例MRA示双侧颈内动脉、大脑前及大脑中动脉大部闭塞。2例未示明显异常，见图1、表2。
13例患者的血常规、甲状腺功能、风湿炎症系列、免疫系列及血管炎症等检查均未示明显异常；CRP、血沉有所升高10例，其中6例患者完善腰椎穿刺脑脊液检查，见表1、表2。
半年后电话随访，头痛好转3例，出院后未有头痛发作，1例仍偶有头痛，失访1例；所有偏瘫患者肢体无力症状均有不同程度的好转；4例头晕患者中好转3例，失访1例；3例癫痫患者中好转2例，出院后未有癫痫发作，仍有癫痫发作1例，但发作频率降低、发作时持续时间减少。
表1:13例NBD患者的临床特点及ICBD评分
NBD是一种累及神经系统，全身各系统亦可同时受累的慢性疾病，其基本病理改变为血管炎。
NBD的发病机制尚不明确，现在普遍认为是一种固有免疫和适应性免疫共同参与的疾病，是人体自身异常的免疫系统在遭到攻击时产生的一些变态、过激的免疫反应。
现有研究发现NBD的发病与以下原因有关：
(1)微小病原体：感染被认为是免疫介导疾病恶化的环境触发因素，Seoudi研究BD患者唾液和口腔粘膜微生物群落，发现定植在BD患者口腔中的血链球菌较健康人群明显增加，同时BD患者的血链球菌抗体显著升高，推测链球菌有可能是BD的诱发因素，也有研究发现NBD患者血清和脑脊液中EB病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹1型病毒(HSV-1)的IgG抗体水平有升高趋势，提示NBD的发病可能与EBV、VZV、CMV、HSV-1相关。
(2)遗传因素：BD多散发，无明显的遗传倾向，然而，统计发现BD患者亲属的发病概率较普通人群高，提示其可能与基因有关。目前研究发现主要的BD易感性位点是染色体6号上的MHC，其中由HLA-B编码的HLA-B51是已知最强的风险因子(BD患者中HLA-B51的阳性检出率可达66.6%，而携有HLA-B51的人患有BD的风险增加了大约6倍)。另有研究表明，除HLA-B51之外，HLA-A、HLA-B等位基因、MHCI类多肽相关序列A(MICA)也可能间接参与BD发病过程(主要影响HLA基因的连锁不平衡)。
(3)细胞因子：Xavier等通过对比NBD与多发性硬化、病毒性脑膜炎患者及健康人群中脑脊液一些细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、干扰素-γ及IL-10)，均有不同程度的升高，但IL-6在NBD活动期显著升高。由于IL-6可介导组织中白细胞的迁移，帮助炎症细胞进入中枢神经系统，并通过募集和激活不同炎症细胞来协调免疫应答反应，诱导自身免疫性组织损伤，同时IL-6还可诱导成纤维细胞中产生过量的血管内皮生长因子(VEGF)，使血管的通透性增强，进一步造成脑实质和脑血管的损伤，故推测IL-6可能参与NBD的病理生理过程。
表2:13例NBD患者的实验室检查及影像学特点
NBD的临床表现多样，无明显特异性，常按脑部解剖分为两类：较常见的为脑实质受累，可出现如头痛、头晕、偏瘫、感觉障碍、失语、共济失调、视物模糊等神经系统功能缺损症状，另外少见的为非实质性损伤，可表现为硬脑膜血栓形成、动脉血管炎，颅内动脉瘤和脑膜炎等。本组患者中9例患者有脑部实质性损伤，3例患者累及脑膜，1例实质性损伤与非实质损伤同时存在。
头痛是NBD最常见的临床表现，可以是慢性病程，表现为长期的偏头痛样或紧张性头痛，也可以是继发于颅内静脉窦血栓形成或中枢神经系统感染的急性病程。
Davatchi等统计6075例成人BD患者，其中10.6%出现神经系统症状，其中70%表现为头痛。在本组患者中仅有5例(38.4%)有头痛症状，与上述报道不符，考虑可能由于样本较少，存在统计偏倚；另外还可能于某些BD患者的头痛症状较轻，临床上未予以重视。另有文献报道部分NBD患者首发症状可为精神行为的异常，表现为欣快、躁动不安、偏执、强迫性行为等，这些症状甚至可在疾病早期发生，如此时影像学正常，常被误诊为躯体形式障碍，需谨防误诊。
在NBD患者的脑脊液检查中，约70%~80%患者脑脊液正常，急性NBD细胞数多升高，通常<100细胞/mm3，极少超过1000细胞/mm3，慢性进展性NBD约有15%的患者的脑脊液细胞数可在正常范围内，大部分患者的总蛋白稍微升高。
本组患者中6例完善腰椎穿刺检查，3例(50%)白细胞计数、蛋白升高，均升高不明显，3例白细胞计数、蛋白在正常范围内，与报道略有偏差，可能与是否活动期有关。
NBD最常见发病部位为脑干(特别是脑桥)，基底节区、间脑及脑室周围白质区域亦可受累，偶见大脑半球孤立及脊髓受累。
经典影像学表现为急性期及亚急性期多发、斑点状、边界不清T1WI低信号，T2WI、FLAIR、DWI高信号病灶，T1增强可见强化；在慢性期，可以看到较小的病灶，通常无强化。但临床遇到大脑半球孤立病灶时需与肿瘤、脓肿、先天性囊肿等鉴别。
NBD累及脊髓时可表现为不同长度的颈髓或胸髓单发或多发炎性病变，但通常伴有脑实质损伤，此时需与视神经脊髓炎谱系疾病相鉴别，但本研究中有1例患者仅有C4~7颈髓损伤，较为罕见。NBD患者颅内血管和脑膜亦可累及，主要表现为缺血性脑卒中或脑膜炎等症状，分别行脑血管检查及头颅MRI增强(特别是Gad-T1WI图像)可发现颅内动静脉血管狭窄、闭塞或脑膜的强化。
Kikuchi等研究发现慢性进展性NBD特征性影像学改变为脑干的萎缩(特别是不对称型)，故临床上可利用MRI评估脑干的萎缩情况，并结合患者脑脊液中IL-6的水平，早期筛选出NBD患者，及早干预，延缓其进展。本组3例患者头颅MRI可见脑沟、脑室变大等脑萎缩表现，因为条件有限，笔者未能对该组患者的脑干萎缩情况进行定量分析。
对于NBD的治疗尚缺乏大规模临床循证医学证据，目前急性期首选甲泼尼龙冲击联合免疫抑制剂，强化治疗后需长期维持治疗以控制病情和减少复发，当患者不能耐受或病情未得到有效控制时，可以选用TNF-α拮抗剂(如英夫利昔、阿达木单抗、依那西普)、干扰素。
现越来越多研究表明TNF-α拮抗剂可能对严重和难治性NBD患者有效，本组3例急性起病患者在应用激素和免疫抑制剂效果不理想时加用TNF-α拮抗剂后症状得到缓解，IL-6是急性和进行性NBD中最重要的炎性细胞因子，托珠单抗(一种结合可溶性和膜结合的IL-6受体的人源化单克隆抗体)可能对于顽固性或不耐受常规治疗(包括抗TNF治疗)的NBD患者有效，因该药仍缺少大量临床研究，本组患者未应用该药治疗。
当NBD出现颅内静脉窦血栓时，急性期可应用激素，抗凝药物的疗效不确定，但如果要使用抗凝药物需排除动脉瘤的可能。脑干病变、脊髓病变、脑实质的损伤、脑脊液细胞数的升高提示预后不良。
综上所述，NBD是一种可累及脑实质、脑膜、脊髓、颅内血管等的少见病，实验室及影像学检查都无特异性，且部分患者以脑血管病形式起病，易漏诊、误诊，而延误治疗又会导致严重不良后果。故临床上遇到青年卒中患者，需仔细询问病史，若有反复皮肤黏膜、口腔溃疡或眼部炎症表现，需提高警惕。
参考文献（略）