头颈部肿瘤质子治疗共识指南(二)：再程放疗及鼻窦癌
近年来，头颈部恶性肿瘤发病率一直居全身恶性肿瘤发病率前列。由于头颈部集中了许多重要器官，控制着重要的生理功能，在相当狭小的空间内集中着较多的肌肉、骨骼、血管和神经，各器官部位交错，一旦发现肿瘤，很难进行根治性切除，因此放射治疗成为头颈部肿瘤综合治疗的一种非常重要的手段。随着放射治疗设备的不断更新、放射技术的不断改进，放疗与手术、化疗、生物治疗等各种治疗方法的有机结合，使头颈部肿瘤的治疗效果在近年来有了明显的提高。
头颈部肿瘤综合治疗的进步改善了头颈部肿瘤患者的预后。然而，欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的大型系列研究中，局部区域失败风险显著，约为15%～30%。此外，头颈部肿瘤患者治疗后，头颈部继发恶性肿瘤的风险每年约为1%～5%。
根治性治疗的选择通常有限。只能在非广泛复发的情况下进行手术，且通常伴有较高的并发症/发病率，需进一步辅助治疗。单纯化疗或免疫治疗可提供一定程度的缓解和疾病控制，但不能治愈。最近，免疫治疗展示出一些希望。然而，也只有少数患者获得了长期受益。
再程放疗对于术后辅助治疗或作为治疗局部区域复发/继发恶性肿瘤是必要的。治疗的目的有两方面：试图治愈和疾病的局部控制。考虑到与局部疾病进展相关的并发症(包括吞咽、出血、呼吸、疼痛和吸引等问题)，这两个目的都是重要的。来自大型合作组和单一机构的数据表明，在这种情况下，再程放疗是有效的。
虽然再程放疗可能是唯一有效的治疗选择，但由于邻近已接受过照射的关键危及器官，可能会阻止治疗所需辐射剂量的递送。粒子治疗具有优越的物理特性，可以提高靶区覆盖率，从而控制肿瘤，并减少整体剂量，进而减少严重的早期和晚期毒性反应。然而，这需要前瞻性评估，最好在临床试验环境中进行。最近发表的一系列研究报告了质子再程放疗17例复发鼻咽癌患者的临床结果。中位剂量为60 GyRBE，无患者发生＞3级急性毒性反应，3级晚期毒性发生率为23.5%，1例患者颈动脉爆裂致死。到18个月时，总生存率和局部控制率分别为54.4%和66.6%。其他来自MD安德森癌症中心(MDACC)、印第安纳大学医学院、纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)和西北医学芝加哥质子中心近期发表的论文报告了中位随访时间1～2年的初步数据。12个月时，局部区域控制率为70%～80%，总生存率为65%～80%，2年总生存率约为35%。＞3级急性和晚期毒性反应率范围为12%～30%，包括约2%～5%的治疗相关死亡率，主要由颈动脉出血引起。长期饲管依赖率约为20%～25%。这些结果优于RTOG和芝加哥大学的历史对照，后者总生存率低于30%，5级毒性反应率为10%或更高，并且光子治疗患者的饲管依赖率超过50%。一项生物模拟试验和剂量学研究表明，质子调强放疗(IMPT)与光子调强放疗(IMRT)相比，大多数危及器官的平均剂量均有所降低。
目前有几个关于质子再程放疗的前瞻性研究正在进行。MSKCC一项II期研究(NCT03217188)比较常规分割质子再程放疗(单次剂量2 Gy，总剂量70 Gy)与大剂量低分割姑息性再程放疗(单次剂量3.7 Gy ，连续照射2天，随后中断4周，重复4个周期)，主要研究终点为1年局部控制率。MDACC一项II期研究(NCT03164460)比较了立体定向光子放疗与常规质子治疗，主要结果是比较两组2年≥3级毒性反应的发生率。鉴于免疫治疗在复发或转移性疾病治疗中的发展，妙佑医疗国际(Mayo Clinic)正在研究质子立体定向放疗联合免疫治疗(nivolumab)在复发/局部进展或转移性头颈部癌症(NCT03539198)中的作用。
当考虑再程放疗时，必须要谨慎。需要仔细评估患者的体力状态、既往放疗的发病率以及既往放疗过程的细节(自治疗以来的时间、剂量和治疗区域)，这对于确定是否可以并且是否应该给予额外的放疗至关重要。当疾病复发区域邻近或涉及关键器官的情况下，无论放疗方式如何(IMRT与质子放疗)，再程放疗产生严重毒性反应的风险无明显差异。这些情况下，或对于与任何类型再程放疗相关的风险明显小于潜在获益的其他情况，反对进一步放疗与在有必要的情况决定进一步放疗一样重要。
虽然这仍然是一个令人怯步的领域，但对许多头颈部复发或新发癌症患者来说，再程放疗是必要的。可以采用多种治疗策略。在这种情况下，粒子治疗或与手术挽救和/或全身治疗相结合，可能能提供最小创伤和最有效的方法。但需要在咨询和考虑其固有风险和获益之后在患者个体基础上做出是否进行再程放疗的决定。
鼻窦区域的癌症常需多学科治疗，包括手术、放疗和化疗。由于邻近的关键结构如脑、脑干和视神经结构的解剖学限制，要做到安全、充分的放疗是困难的。
在一项对41项观察性研究的系统综述和meta分析中，亚组分析显示，与IMRT相比，使用质子束治疗副鼻窦和鼻腔癌症可提高5年无病生存率(相对风险，1.44；95%置信区间[CI]，1.01～2.05；P=0.045)和最长随访时局部控制率(相对风险，1.26；95%CI，1.05～1.51；P=0.011)。然而，值得注意的是，这篇综述还发现，带电粒子治疗比光子治疗具有更大的神经毒性风险。最近关于质子束治疗鼻窦癌的回顾性研究报告了令人鼓舞的结果。佛罗里达大学Dagan等人的研究中，84例患者接受了原发性(13%)或术后(87%)质子治疗，3年整体局部控制率为83%；73例患者中有64例进行了手术切除，3年局部控制率为90%。
鉴于已经报道的有前景的结果，对于需要放疗的患者，无论何时都应该考虑质子治疗。与鼻咽部癌症相似，靶区位于关键器官附近，建议采用鲁棒性优化、多野IMPT，并结合每日解剖影像以确定是否需要自适应治疗，以达到最佳治疗效果，并降低长期神经毒性的风险。考虑到这种疾病的相对罕见性，再加上组织异质性和肿瘤位置影响该区域，在这种情况下进行大规模、多中心随机研究来比较IMRT和IMPT不太可能；然而，持续的长期数据收集和患者预后报告，以及目前其他头颈部肿瘤亚位点随机试验的预期结果，将用于指导和告知未来在这种情况下使用质子治疗的建议。
接下来，小编将为大家带来头颈部肿瘤术后质子放疗及口咽癌质子治疗的内容，敬请期待。(质子中国 编辑报道)