来自母体的“礼物”：微嵌合体
微嵌合体是由于某一个体的少量细胞转移到另一个体内所造成的，常见于怀孕，这时，母婴体内都会有少量彼此的细胞。微嵌合体现象最早发现于20世纪70年代，但是二十多年后，当研究人员研究这些交叉细胞的存活时间时，有了更惊人的发现。因为这些细胞是外来的组织体，理论上会受到身体的排斥。但是1996年的一项研究表明，女性在生育27年后，血液中仍然存在来自胎儿的细胞；另一项研究发现，来自母体的细胞在儿童到成年人身上都存在。而且，在许多组织中都发现了微嵌合细胞。例如，2012年，西雅图华盛顿大学的免疫学家Lee Nelson和她的团队在女性尸体的大脑样本中发现了XY细胞（来自男性胎儿）。
哺乳动物的胎盘可以保护受精卵，为胎儿源源不断地提供营养，直到胎儿高度发育后离开母体。但是，胎儿基因组有一半来自父亲，当母亲和胎儿通过胎盘进行组织和血供的密切接触时，母亲循环系统中的免疫细胞就可能将胎儿视为异己而加以排斥，引起免疫介导的自发性流产。
另一方面，胎儿只遗传了母亲一半的基因，母亲的许多抗原对胎儿来说也是异物，这些非遗传性母体抗原（NIMA）在胎儿的免疫系统更为成熟之后就可能被当做靶点，发生胎儿抗母体免疫反应。
但放眼普天下的哺乳动物，胎儿对NIMA普遍都存在免疫耐受现象。那么，问题来了，为什么NIMA特异性的免疫耐受在哺乳动物中如此寻常、如此长久，一直到动物成年后还有？
美国辛辛那提儿童医院的Jeremy M. Kinder等人认为，这其中的原因可能是母体的少量细胞通过胎盘进入了雌性胚胎，代代相传，把NIMA保留了下来。而这种母体微嵌合体在后代中诱导了稳定的免疫耐受，让后代不再排斥那些没有遗传到的母体抗原。
▲母体细胞（灰色）进入胎儿，在雌性后代体内诱导针对母体细胞上NIMA的持续的Treg细胞应答。
有性生殖意味着，后代有一半抗原从父亲遗传而来，没和母亲的免疫系统接触过。无胎盘脊椎动物的受精卵在母体外发育，没有这样的问题，但是有胎盘脊椎动物却必须要实现母胎耐受。最终，母体的免疫系统出现了一个关键成分——调节性T（Treg）细胞，可以特异性抑制免疫系统对异己的胎儿抗原作出免疫反应。有趣的是，母胎耐受是双向的。人们很早就观察到，胎儿能耐受自身没有遗传到的母亲基因产物。
美国明尼苏达大学医学院的Jared H. Rowe等人曾证实，母亲第一次妊娠期间产生的胎儿抗原特异性Treg细胞对再次妊娠有保护作用——当这些Treg细胞再次接触到来自父亲的胎儿抗原之后，它们扩增了。
Jeremy M. Kinder等的新研究明确指出，正是进入胎儿体内的母体细胞诱导了对NIMA的特异性耐受，这一过程由Foxp3+ Treg细胞介导。女性生殖道中的母体微嵌合体更显著，因此女性后代比男性后代更能耐受NIMA。而且，NIMA耐受的维持，调节NIMA耐受的Treg细胞的维持，都需要母体微嵌合体一直维持到个体成年。
表达NIMA的母体细胞植入胎儿体内后，如果这是一个女胎，那她以后长大成人，要是未来的配偶碰巧也有和她母亲一样的抗原，怀孕后她自己的身体就不会再排斥这些抗原，流产风险随之降低。
母体细胞穿过胎盘、植入胎儿，这些母体细胞静候时机，等胎儿出生后才恪尽职守，训练发育中的免疫系统对NIMA产生耐受。外祖母-母亲-女儿…，来自母体的细胞就这样代代相传，通过未被遗传的抗原让后代获得上一代的免疫力，体现了有胎盘哺乳动物强大的适应能力，让子孙生生不息。
但是，在男性后代中，母体微嵌合体并没有引起强烈的NIMA特异性的Treg细胞免疫反应。为什么？这是一个突显男女生理之别的现象，还是有望阐明自身免疫性疾病中观察到的性别差异？这个谜还有待科学家们去探索。
参考文献：Cell 2015;162:467-469