★★★神经综述：遗传性脑白质病的分类、影像、病理与临床诊断流程

脑白质营养不良（leukodystrophy）是一组选择性并主要累及中枢神经系统白质伴不伴周围神经系统受累的遗传性疾病。相比之下，脑白质病（或白质脑病）（leukoencephalopathy）的范围更广，指各种病因所致，以中枢神经系统白质异常为主要表现的一大类疾病，可分为遗传性和获得性。迄今为止，已有100多种遗传性脑白质病被报道。可进一步分为脑白质营养不良和其他遗传性脑白质病。其中，脑白质营养不良主要累及中枢神经系统白质；而其他遗传性脑白质病多为系统性疾病伴继发的白质受累。需要指出的是，在先天性代谢缺陷这一大类疾病中，包括过氧化物酶体、线粒体、溶酶体等功能障碍或中间代谢紊乱，如其主要累及神经系统，引起髓鞘或胶质细胞病变，而少有系统性症状的，则归为脑白质营养不良（如异染性脑白质营养不良、岩藻糖苷贮积症、葡聚糖体病等）；相反，其他伴有白质受累的先天性代谢缺陷应归为其他遗传性脑白质病，因其常表现为严重的，有时甚至致命的系统性并发症。多数遗传性脑白质病呈常染色隐性遗传，其他遗传模式包括常染色体显性遗传（例如亚历山大病），X连锁隐性遗传（例如佩-梅病），X连锁显性遗传（例如脆性X相关震颤/共济失调综合征）等。有些疾病，如眼齿指发育不良（oculodentodigital dysplasia，ODDD），成人葡聚糖体病（APGBD），以及Aicardi-Goutieres综合征（AGS），既可为常染色体隐性遗传，也可为常染色体显性遗传。也有散发型遗传性脑白质病的报道，如18q-综合征，AGS，APGBD和成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）。线粒体脑白质病是一类新的遗传性脑白质病类型，其又有不同的遗传模式。遗传性脑白质病的分类目前尚无定论，因从临床、影像、生化代谢、病理等不同角度，均可有不同的分类。也有学者认为，可以使用“脑白质营养不良”代替“遗传性白质脑病”。2015年，根据脑MRI上的表现，可将脑白质营养不良分为两类：（1）髓鞘形成减少（或髓鞘形成减少不良）：T2WI上脑白质轻度高信号，T1WI上信号改变不明显，常和脑皮质等信号；（2）脱髓鞘：可见明显的脑白质T2WI高信号，T1WI低信号。2017年，基于受累结构的病理学可将遗传性脑白质病分为五类：（1）髓鞘异常：少突胶质细胞和/或髓鞘存在主要缺陷，包括3个亚类：①髓鞘形成减少：佩-梅病（PMD），早期有髓鞘结构髓鞘形成减少（hypomyelination of early myelinated structures，HEMS），佩-梅样病（PMDL），脱髓鞘性周围神经病，中枢髓鞘形成减少，Waardenburg综合征，Hirschprung病（peripheral demyelinating neuropathy，central dysmyelinating leukodystrophy，Waardenburg syndrome and Hirschsprung disease，PCWH），髓鞘形成减少伴先天性白内障（hypomyelination with congenital cataracts，HCC），Pol III脑白质营养不良，VPS11-，PYCR2-，RARS-，AIMP1-，和HSPD1相关脑白质营养不良；②脱髓鞘：异染性脑白质营养不良（MLD），Krabbe病，X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）， 多种硫酸酯酶缺乏症；③髓鞘空泡形成：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS），Kearns-Sayre综合征（KSS），肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（MERRF）综合征， Leber视神经病，先天性代谢缺陷，Canavan病（海绵状脑白质营养不良），X连锁Charcot-Marie-Tooth 病；（2）星形胶质细胞病：伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病（megalencephalic leukodystrophy with subcortical cysts，MLC），亚历山大病（AxD），白质消融性白质脑病（VWM），AGS，巨轴索神经病（giant axonal neuropathy，GAN），ODDD，氯离子通道2（ClC2）相关脑白质营养不良；（3）白质-轴索病（leuko-axonopathies）：伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良（Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum，H-ABC），HCC，GM1神经节苷脂贮积症，Tay-Sachs病，Pol III脑白质营养不良，伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良（Hypomyelination with brainstem and spinal cord involvement and leg spasticity，HBSL），GAN，Zellweger综合征，AGC1-，AIMP1-和HSPD1相关脑白质营养不良；（4）小胶质细胞病（microgliopathies）：X-ALD，MLD，Nasu-Hakola病，ALSP；（5）白质-血管病（leuko-vasculopathies）：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL），常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CARASIL），伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病（CARASAL），脑淀粉样血管病（CAA），伴钙化与囊变的脑白质病（leukoencephalopathy with calcifications and cysts，LCC）

图1：脑白质病的分类表1  归属于脑白质营养不良的疾病

表2  归属于其他遗传性脑白质病的疾病

表3  参与髓鞘生成、维持髓鞘的完整性的细胞结构及发挥的作用细胞结构生理作用脑白质营养不良举例少突胶质细胞● 负责髓鞘生成、维持髓鞘的完整性● 少突胶质细胞前体细胞向轴突空间迁移，分化为髓鞘少突胶质细胞，细胞膜向外生长，包裹轴突并压紧髓鞘，这一高度复杂的过程，是白质产生过程中不可少的● 提供髓鞘结构代谢需要PMD；HEMS；MLD；Krabbe 病；X-ALD；线粒体脑白质病；Canavan病星形胶质细胞● 星形胶质细胞对于维持中枢神经系统环境稳态至关重要；星形胶质细胞的主要功能是维持血脑屏障的完整性，离子水稳态，突触可塑性，谷氨酰胺合成，神经突向外生长和损伤后修复（胶质细胞增生）● 因星形胶质细胞病变导致上述功能障碍，可引起髓鞘破坏● 离子水功能障碍导致的髓鞘内水肿可见于某些脑白质营养不良，伴星形胶质细胞或星形胶质细胞基因产物损害ODDD；AGS；AxD；VWM；MLC；ClC2相关脑白质营养不良小胶质细胞● 小胶质细胞分化自造血干细胞；既往其被称为中枢神经系统巨噬细胞，在神经炎症中起关键作用● 现认为，小胶质细胞对于维持中枢神经系统环境的动态平衡非常重要；其可促进少突胶质细胞前体细胞的存活和分化● 小胶质细胞可增强中枢神经系统损伤后髓鞘碎片的清除，对于髓鞘再生必需Nasu-Hakola病轴索● 神经元轴突需要通过向少突胶质细胞发送信号来启动髓鞘生成● 轴突与髓鞘和胶质细胞具有双向关联。髓鞘破坏可导致轴索变性，轴索变性也可引发髓鞘缺失H-ABC；HCC；Pol III相关脑白质营养不良；HBSL；LBSL；ALSP；GAN；AIMP1，HSPD1和AGC1相关脑白质营养不良；GM1和GM2 神经节苷脂贮积症血管系统● 中枢神经系统是人体最易受缺血损伤的组织；血管病变累及负责中枢神经系统供氧的小血管● 皮质下梗死包括白质病变，腔隙性梗死和出血在血管病变患者中很常见COL4A1/COL4A2相关脑白质营养不良；CADASIL；CARASAL；CARASIL；遗传性脑淀粉样血管病；视网膜血管病伴脑白质营养不良；Fabry 病；LCC表4  基于病理学基础的遗传性脑白质病分类

表5  部分脑白质营养不良的病理学表现疾病大体表现镜下特点佩-梅病● 脑萎缩● 代偿性脑积水（脑室扩大）● 胼胝体萎缩● 小脑白质、脊髓、半卵圆中心和脑干可受累● 双侧视神经萎缩● 明显的髓鞘缺失（虎斑样改变，即未髓鞘化区和有髓鞘区交错）● 缺少少突胶质细胞异染性脑白质营养不良● 正常或可见脑萎缩● 小脑、脑干和视神经可有萎缩● U形纤维保留● 碱性染料甲苯胺蓝染色时，可见不显紫蓝色而呈棕红色的异染物质● 少突胶质细胞丢失亚历山大病● 1型：巨脑，伴小脑白质，脑干，脊髓，大脑半球尤其是额叶受累● 2型：脑大小正常，伴大脑半球和小脑白质受累，延髓和颈髓萎缩● 神经元细胞和星形胶质细胞中可见嗜酸性卵圆形包涵体，称为Rosenthal纤维伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病无相关资料● 皮质星形胶质细胞增生● 白质内髓鞘成分正常，但可见许多空泡形成白质消融性白质脑病● 脑大小正常● 婴儿可见脑水肿，成人可见皮质和皮质下萎缩● 大脑半球白质明显受累，较少累及脑干和小脑● 髓鞘丢失伴白质囊变● 病变白质内星形胶质细胞和少突胶质细胞数量减少伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良● 小脑和脑干萎缩● 代偿性脑积水● 尾状核和壳核萎缩● 大脑半球髓鞘丢失延伸至U形纤维● 小胶质细胞和星形胶质细胞激活● 浦肯野细胞丢失● 轴索变性成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞● 前部脑萎缩● 髓鞘丢失和髓鞘空泡化● 轴索水肿伴球样变，淀粉样蛋白染色阳性，白质病变中可见含色素颗粒的巨噬细胞和胶质细胞各类遗传性脑白质病的症状和体征繁多，无明显特异性，临床诊断难度大。对于脑白质营养不良而言，髓鞘形成不良型往往较脱髓鞘型起病早，首发症状多为神经系统异常。包括运动障碍，自主神经功能障碍，认知功能缺损，精神症状，癫痫发作，周围神经受累等。此外，部分类型脑白质营养不良还存在神经系统外表现，对这些症状和体征的识别有助于诊断。表6  遗传性脑白质病的特征性非神经系统表现非神经系统表现需考虑的遗传性脑白质病1 内分泌肾上腺功能减退X-ALD，Pol III相关脑白质营养不良低促性腺激素性腺功能减退Pol III相关脑白质营养不良甲状腺功能减退Aicardi-Goutieres综合征，18q-综合征，Pol III相关脑白质营养不良生长激素缺乏早发过氧化物酶体病，Pol III相关脑白质营养不良，18q-综合征卵巢功能障碍VWM，t-RNA合成酶缺乏症，早发过氧化物酶体病2 眼部先天性白内障新生儿VWM，早发过氧化物酶体病，HCC儿童期白内障CTX，18q-综合征，Cockayne综合征色素性视网膜炎Refsum病先天性眼球震颤Canavan病，佩-梅病，佩-梅样病，SOX-10相关疾病晚发眼震Pol III相关脑白质营养不良，ODDD，18q-综合征视网膜闪烁白点Sjogren-Larsen综合征（有诊断价值）视网膜血管异常伴钙化和囊肿的脑视网膜微血管病（CRMCC）近视Pol III相关脑白质营养不良樱桃红斑GM1神经节苷脂贮积症，GM2神经节苷脂贮积症，唾液酸贮积症视神经萎缩Canavan，CTX，早发过氧化物酶体病，VWM，大多数髓鞘形成减少疾病青光眼Aicardi-Goutieres综合征小眼Cockayne综合征，ODDD眼肌麻痹Kearns-Sayre综合征3 牙齿牙发育不全，缺齿Pol III相关脑白质营养不良，Cockayne综合征牙釉质发育不全ODDD4 面容面部畸形Zellweger综合征，18q-综合征，ODDD面容丑陋粘多糖病，多种硫酸酯酶缺乏症，唾液酸贮积症，岩藻糖苷贮积症，AIMP1相关疾病5 骨骼肌点状软骨发育不良早发过氧化物酶体病并指（趾）ODDD多发性骨发育不全多种硫酸酯酶缺乏症，粘多糖病，唾液酸贮积症肌病EIF2B相关疾病6 听力丧失Kearns-Sayre综合征，核糖核酸酶T2缺乏症，SOX-10相关疾病，18q-综合征，Cockayne综合征7 皮肤血管角质瘤半乳糖唾液酸贮积症，Fabry病鱼鳞病Sjogren-Larsen综合征，成人Refsum病，多种硫酸酯酶缺乏症，毛发硫营养不良皮肤光敏感Cockayne综合征色素沉着X-ALD，肾上腺脊髓神经病腱黄色瘤CTX冻疮Aicardi-Goutieres综合征8 胃肠道腹泻CTX，线粒体神经胃肠型脑病，早发过氧化物酶体病频繁呕吐AxD胆囊疾病MLD肝病Aicardi-Goutieres综合征，早发过氧化物酶体病，岩藻糖苷贮积症，唾液酸贮积症肝脾肿大多种硫酸酯酶缺乏症，半乳糖唾液酸贮积症，唾液酸贮积症，岩藻糖苷贮积症先天性巨结肠SOX-10相关疾病9 心脏传导异常Kearns-Sayre综合征心脏肥大岩藻糖苷贮积症，18q-综合征影像学是诊断遗传性脑白质的重要手段，首选MRI检查。部分遗传性脑白质病有特征性的影像学表现，对此的识别有助于缩小范围，为后续的进一步基因检查和确诊打下基础。

图2：a：8岁急性播散性脑脊髓炎患儿；可见多灶性不对称的白质受累；b：2岁佩-梅样病（髓鞘形成不良性脑白质营养不良）患儿；可见双侧融合的轻度T1WI低信号和轻度T2WI高信号白质病灶；C：2岁Canavan病（脱髓鞘性脑白质营养不良）患儿；可见双侧融合明显的T1WI低信号和明显的T2WI高信号白质病灶

图3：部分遗传性脑白质病的特征性影像学表现；a：7岁伴皮质下囊肿的巨脑性白质脑病患儿；可见双侧前颞叶白质病变伴囊肿形成；b：4岁线粒体脑白质病患儿；所有序列可见液化囊性变；c：6岁肾上腺脑白质营养不良患儿；可见双侧顶枕叶白质T1WI低信号，T2WI高信号，伴边缘强化；d：10岁PTEN突变所致脑白质病患儿；可见血管周围间隙扩大；e：9月大Aicardi-goutieres综合征患儿；CT可见多发钙化灶表7  累及不同中枢神经系统结构的遗传性脑白质病

斜体：髓鞘形成不良型；黑体：非髓鞘形成不良型MLD：异染性脑白质营养不良；ALSP：成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞；ADLD：成人起病的常染色体显性遗传脑白质病；ALD：肾上腺脑白质营养不良；AxD：亚历山大病；H-ABC：伴基底节及小脑萎缩的髓鞘发育不良；HEMS：早期有髓鞘结构髓鞘形成减少；AGS：Aicardi-Goutieres综合征；CTX：脑腱黄瘤病；LBSL：伴脊髓与脑干受累以及乳酸升高的脑白质病；LTBL：伴丘脑与脑干受累以及高乳酸血症的脑白质病；FXTAS：脆性X相关震颤/共济失调综合征；MSUD：枫糖尿病；GAN：巨轴索神经病；HBSL：伴脑干与脊髓受累以及下肢痉挛的髓鞘发育不良；PMDL：佩-梅样病；ODDD：眼齿指发育不良；AMACR：α-甲基酰基辅酶A消旋酶；DRPLA：齿状核红核-苍白球路易体萎缩；APBD：成人葡聚糖体病；SLS：Sjogren-Larsson综合征；PKU：苯丙酮尿症；L-2-HGA：L-2-羟基戊二酸尿症；KSS：Kearns-Sayre综合征

图4：遗传性脑白质病的诊断流程[参考文献]1. Ashrafi MR, Amanat M, Garshasbi M, Kameli R, Nilipour Y, Heidari M, Rezaei Z, Tavasoli AR.An update on clinical, pathological, diagnostic, and therapeutic perspectives of childhoodleukodystrophies.Expert Rev Neurother. 2020 Jan;20(1):65-84.2. Vanderver A, Prust M, Tonduti D, Mochel F, Hussey HM, Helman G, Garbern J, Eichler F, Labauge P, Aubourg P, Rodriguez D, Patterson MC, Van Hove JL, Schmidt J, Wolf NI, Boespflug-Tanguy O, Schiffmann R, van der Knaap MS; GLIA Consortium.Case definition and classification of leukodystrophies and leukoencephalopathies.Mol Genet Metab. 2015 Apr;114(4):494-500.3. van der Knaap MS, Bugiani M.Leukodystrophies: a proposed classification system based on pathological changes and pathogenetic mechanisms.Acta Neuropathol. 2017 Sep;134(3):351-382.4. Parikh S, Bernard G, Leventer RJ, van der Knaap MS, van Hove J, Pizzino A, McNeill NH, Helman G, Simons C, Schmidt JL, Rizzo WB, Patterson MC, Taft RJ, Vanderver A; GLIA Consortium.A clinical approach to the diagnosis of patients with leukodystrophies and genetic leukoencephelopathies.Mol Genet Metab. 2015 Apr;114(4):501-515.5. van der Knaap MS, Schiffmann R, Mochel F, Wolf NI.Diagnosis, prognosis, and treatment of leukodystrophies.Lancet Neurol. 2019 Oct;18(10):962-972.温馨提醒请尊重我们的劳动成果，转载不要忘了注明出处哦~~~