降磷药物知多少
终末期肾脏病患者的血磷一直是萦绕在医生心头的难题，日常诊疗中会使用到很多的磷结合剂，今天通过一个简短的介绍，回顾一下常见的降磷药物。
血磷升高的机制
人体从食物中摄取的磷主要从肠道吸收，机体通过肾脏排出、肠道分泌以及骨骼沉积等多种方式保证体内磷的代谢平衡，其中肾脏排泄位居主导地位，其中绝大多数磷由肾脏排泄（大约占 70%），剩余部分由粪便排出。在 CKD 的早期尿磷已有下降，并且进行性下降到 CKD 5 期。在 CKD 早期，FGF-23 抑制近端肾小管磷的重吸收，但是随着疾病的进展，当肾小球滤过率（GFR）降至 20 ~ 30 ml/min 以下，FGF-23 不能有效地调控磷的排泄，血磷水平开始升高。另一方面，在 CKD 早期低钙血症刺激 PTH 的分泌，血浆 PTH 水平的升高，增加 1α 羟化酶的活性，使肾脏 1,25（OH）2D3 的产生暂时维持稳定，因此血磷水平仍可波动在理想范围内。但随着 CKD 的进展，继发性甲旁亢促进成骨细胞、破骨细胞的活性，最终导致骨钙和磷释放入血液中，血磷升高进入无法代偿阶段。很多研究结果表明高磷血症可致心血管钙化，左心室肥厚，心血管全因死亡率增加。2017 KDIGO 指南建议对于 CKD 3～5 期患者，建议将血磷维持在正常范围内（0.87～1.45 mmol/L）。
治 疗
磷的代谢平衡主要通过胃肠道吸收，肾脏排泄，骨转运和矿化来实现，因此血磷的管理遵循 diets(食物) 限制磷，dialysis（透析）清除磷，drugs（药物）结合磷，这三大原则（3D原则）。
限制膳食中的磷酸盐是预防和管理高磷血症的第一步，食物中的磷可分为有机磷和无机磷，其中无机磷几乎完全被肠道吸收。加工食品中的添加剂含有较多的无机磷，大多数食品营养成分表中未标识准确的磷含量，对于限制磷存在难度。此外，蛋白质食物是有机磷的主要来源，饮食中的磷限制常使蛋白质的摄入降低，导致营养不良所以仅靠饮食控制很难达到治疗目的；常规透析（3 次/周×4 h）可清除 800～1000 mg 的磷，研究表明使用高通量的透析膜可增加血磷的清除。此外增加透析的时间或频次也有助于磷的清除，连续性肾脏代替治疗每日可清除 >1 g 的磷。然而，患者长期如此透析，增加了患者对透析治疗的依赖性，造成主观幸福感下降，并且这种方式因患者经济情况，透析中心设置，医保报销等问题，在实际中并不被大多数患者接受；因此磷结合剂的使用成为控制血磷的一种重要方法。
观察性的试验显示服用磷结合剂的透析患者比不服用降磷药物的透析患者生存率高。在 DOPPS 研究中服用磷结合治疗生存率能提高 25%；ArMORR 实验得出的数值则更高，能减少 42% 的死亡率；欧洲的一项前瞻性、非干预性 COSMOS 实验纳入 6000 名透析患者，研究结果显示服用磷结合剂的透析患者的心血管风险和全因死亡率明显降低。尽管这些实验缺乏对照性、随机性，但都肯定了磷结合剂降磷治疗的重要性。以下就降磷药物做一简述。
降磷药物
1
含铝磷结合剂
磷结合剂中，最早应用的是含铝磷结合剂，如碳酸铝、氢氧化铝和铝碳酸镁等。铝结合磷的能力较高，但长期服用含铝的磷结合剂，可导致铝的滞留， 造成铝中毒，引起严重的不良反应，如抗红细胞生成素性贫血、铝相关性骨营养不良、中枢神经系统损害等。目前在临床上已逐 渐被淘汰，不作为降磷的首选药物。
2
含钙磷结合剂
含钙磷结合剂 (醋酸钙、碳酸钙) 因其有效、耐受性好、价格低的特点是较常用的降磷药物。然而多年的临床实践及证据证明含钙磷结合剂由于钙的吸收打破了钙平衡，可加速 CKD 患者血管和软组织钙化进程，特别是使用含钙磷结合剂后血磷未达标的 CKD 患者。关于含钙磷结合剂的使用应根据 CKD 分期而定，可联合非含钙磷结合剂，适当减少含钙磷结合剂的剂量。2017KDIGO 指南建议 CKD G3a-G5D 期患者限制含钙磷结合的使用。
3
司维拉姆
司维拉姆是第一种不含金属不被人体吸收并且适用于透析患者的非含钙磷结合剂。它是一种交联聚合体，含 40% 胺根，胺根在肠道质子化，与磷酸根结合，达到吸附磷的作用。最初研究并获得审批的是盐酸司维拉姆，不久之后碳酸司维拉姆也上市。有很多比较司维拉姆和含钙磷结合剂在 CKD 患者中对心血管事件影响的前瞻性随机对照试验，其中大部分研究结果表明司维拉姆可减缓心血管钙化进程，而含钙磷结合剂则反之。
司维拉姆不仅能降低血磷，还有降低 CRP、低密度胆固醇、尿酸、FGF23 水平，增加胎球蛋白 A 的作用，但是与其他降磷药物相比证实这些优势的证据尚不充足。司维拉姆价格高，服用的药物剂量大，主要是不良反应是恶心、便秘。
考来替兰和司维拉姆化学成分相似用来治疗高胆固醇血症，临床 Ⅲ 期试验证实考来替兰可作为磷结合剂为透析患者服用，因为行政许可条件的一些分歧，考来替兰仅在德国上市几个月后就被撤回了。
4
碳酸镧
碳酸镧是一种非钙的磷酸盐结合剂。镧是一种天然存在的稀土元素，可以在健康人的组织中检测到。镧剂结合磷的能力很强，大约是钙和司维拉姆的两倍。碳酸镧通过在上消化道的酸性环境中分解释放出镧离子，镧离子与食物在消化过程中释放出的磷酸盐结合形成磷酸镧，主要通过胆汁排泄，少量经过肠壁进入肠道排泄。碳酸镧可有效降低血磷水平、减缓冠脉钙化的进程，并可改善骨转化和骨密度，且耐受性良好。在实验动物模型观察到镧可在肝脏中蓄积，是存在潜在的危害性。然而在肠道镧的吸收比铝剂低好多倍，在随访的临床观察试验也未有过使用碳酸镧引起不良安全事件的报道。与司维拉姆相似，该种药物价格较贵，但药物剂量小。碳酸镧最常见的不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃肠痉挛等，但症状比较轻微。
5
镁
碳酸镁常和醋酸钙合用治疗高磷血症，这两种药物的组合价钱适中，钙吸收相对减少，耐受性好。镁有两种附加作用，钙化抑制剂和抗心律失常剂，因此对 CKD 患者来说，镁的少量吸收，似乎是有益的。一项观察性试验证实低镁血症可能是透析患者死亡的危险因素。那么人体对碳酸镁的吸收可谓是有益的「副作用」。但是也存在着与血清镁升高的潜在负面后果相关的忧虑，限制了它的使用。
6
新型含铁磷结合剂
含铁磷结合剂已经研发多年，其中羟基氧化蔗糖铁物和柠檬酸铁分别于 2013 年和 2014 年被美国 FDA 获批临床应用于肾病透析患者的降磷治疗。
羟基氧化蔗糖铁
羟基氧化蔗糖铁（PA21）是一种多核铁磷结合剂。它是一个多核羟基氧化铁化合物（pn-FeOOH）周围环绕蔗糖-淀粉，这种结构可以稳定铁，避免游离铁释放到肠道中，也正是这种结构咀嚼药片后可迅速溶解。在前期的临床试验研究表明 PA21 具有较强的磷结合能力，并且不增加机体铁负荷，药物间的相互作用少。在临床实验中，PA21 降磷效果明显，服用剂量小，并不逊色于司维拉姆。
在接受 PA21 的治疗时不良反应是轻到中度的腹泻，大便颜色改变。转铁蛋白饱和度和铁蛋白会呈现短暂的升高，对血红蛋白水平没有影响，没有铁蓄积的不良反应。
柠檬酸铁
美国的一项研究结果显示 CKD 3 ~ 5 期的非透析患者服用柠檬酸铁组与安慰剂组相比，柠檬酸铁降低血清磷及 FGF23 水平，同时柠檬酸铁还可以增加机体铁储存，升高血红蛋白水平。在美国和以色列透析患者中进行的临床Ⅲ期试验结果表明柠檬酸铁较司维拉姆和醋酸钙相比，柠檬酸铁降低血磷的同时升高 TSAT、铁蛋白、血红蛋白，减少了静脉注射铁剂和促红细胞生成剂的需求，之后台湾和日本的研究也支持以上的结果。
与羟基氧化蔗糖铁相似，服用柠檬酸铁可引起腹泻，大便颜色的改变。长期服用可能有造成铁超载的风险，但在目前的研究中尚未发现铁超载引起的严重不良事件。在美国柠檬酸铁（Auryxia®）被批准作为磷结合剂用于控制透析成人患者血清磷水平，并被用作治疗成人 CKD 非透析患者缺铁性贫血的铁替代产品。
7
磷酸盐转运抑制剂
烟酸/烟酰胺
摄入足够的磷对于合成细胞膜至关重要，DNA、蛋白质的合成以及能量代谢都离不开磷酸盐。摄入体内的磷酸盐大约一半通过细胞间的紧密连接被动吸收，另一半通过钠磷酸盐共转运体（NaPi-2b）跨膜主动吸收。烟酸/烟酰胺可以抑制空肠上皮刷状缘的 NaPi-2b，从而抑制磷的吸收。即便是在很多肾功能正常的患者中，烟酸/烟酰胺也能有效地降低血磷水平。2018 年的一篇荟萃分析显示烟酰胺可以有效降低血液患者血磷水平，且不会增加高钙血症的风险，同时烟酰胺可以升高 HDL-C 水平，这有利于降低血液透析患者心血管并发症的风险。烟酸类药物的不良反应包括潮热，嘴唇灼痛，腹泻，高血糖症和胃肠道症状，此外有致血小板减少的风险，在用药过程中应密切监测血小板。这类药物由于高安全性和低成本性，为血液透析患者合并高磷血症提供了新的选择。这类药物未来可能在磷结合剂联合饮食控制后血磷水平仍控制不理想的患者中应用，目前相关的试验仍在进行中。
Tenapanor
tenapanor 是一种胃肠道中的钠离子转运蛋白 NHE3 的抑制剂，它可以减少胃肠道从食物中摄取的钠离子量，从而增加胃肠道细胞中质子的浓度。升高的质子浓度可以抑制胃肠道细胞上的紧密连接，降低磷酸盐的吸收，从而降低血液中磷酸盐的浓度。临床 3 期试验结果显示 tenapanor 能明显降低血液透析患者的血磷水平。鉴于它的作用机制，对于慢性肾脏病患者减轻钠的超负荷状况，控制血压方面是有优势的。不良反应是粪便软化和排便频率的增加，这是由于 tenapanor 引起的粪便钠和水含量增加所致。
在降磷策略中饮食中磷酸盐的限制和强化透析始终是基本的治疗措施。磷结合剂的使用处于重要地位。理想的磷结合剂应具备以下特点：在肠道的 PH 范围内有效，不被肠道吸收，副作用少，剂量小，经济实惠。除含钙的磷结合剂和已普遍应用的的非含钙磷结合剂（司维拉姆和碳酸镧），两种含铁磷结合剂现在扩大了治疗选择的范围，羟基氧化蔗糖铁磷酸盐结合力强，剂量负荷低，不增加机体铁负荷。柠檬酸铁则既可以治疗缺铁性贫血又可以降低血磷水平。磷酸盐转运抑制剂未来可能主要在磷结合剂联合饮食控制后血磷水平仍控制不理想的患者中应用。
参考文献
1. Ketteler M, Liangos O, Biggar P H. Treating hyperphosphatemia - current and advancing drugs[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2016, 17(14):1873-1879
2. Sherman R A. Hyperphosphatemia in Dialysis Patients: Beyond Nonadherence to Diet and Binders[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2016, 67(2):182-186.
3. Bhan I. Phosphate management in chronic kidney disease.[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2014, 23(2):174-179.