以乳腺癌I型易感性（BRCA1）基因表达为例，在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，DNA修复能力与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效相关。奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，可以降低BRCA1的表达。在GOAL研究（NCT01513174）中，奥拉帕尼联合吉非替尼与吉非替尼单药对照，作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。在此，2020年10月23日，《JTO》期刊报道了吉非替尼单药或联合奥拉帕尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的BRCA1表达及结果。商品名：Lynparza（利普卓）
通用名：olaparib（奥拉帕尼/奥拉帕利）
靶点：PARP
厂家：阿斯利康
美国首次获批：2014年12月
中国首次获批：2018年8月
规格：150mg、100mg
获批适应症：卵巢癌（中国）、乳腺癌
推荐剂量：口服，每次300mg，每日两次
价格：150mg*56，9464元（已入医保）
储存条件：室温下20°C至25°C
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该研究是一项在西班牙和墨西哥进行的多中心、随机IB/II期临床试验，182例未治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者被纳入研究，其中91例有足够的肿瘤组织进行BRCA1、CtIP、53BP1、AXL基因表达分析。在这91例患者中，51例接受吉非替尼治疗，40例接受吉非替尼联合奥拉帕尼治疗。两组患者（吉非替尼组 VS 吉非替尼联合奥拉帕尼组）的基本特征包括年龄、性别、吸烟史都很平衡，中位年龄为70岁 VS 65岁；大多数为女性（65% VS 75%）；从未吸烟者为65% VS 63%，曾经吸烟者为29% VS 32%，现在仍在吸烟者为6% VS 5%；大部分患者的ECOG评分为1（65% VS 73%）；骨转移患者为25% VS 30%，脑转移患者为12% VS 10%；EGFR突变类型主要为EGFR 19外显子缺失（59% VS 55%）、EGFR 21 L858R外显子替代（39% VS 35%）。
图注：吉非替尼组 VS 吉非替尼联合奥拉帕尼组一线治疗肺癌人群特征1、在总人群（n=91）中，吉非替尼联合奥拉帕尼组（n=40） VS 吉非替尼单药组（n=51）的中位无进展生存期（PFS）为12.9个月 VS 9.8个月（p = 0.2419）。2、在BRCA1高的组中，吉非替尼联合奥拉帕尼组（n=23） VS 吉非替尼单药组（n=23）的中位PFS为12.9个月 VS 9.2个月（p = 0.0492）；在BRCA1低的组中，吉非替尼联合奥拉帕尼组（n=17） VS 吉非替尼单药组（n=28）的中位PFS为10.9个月 VS 14.5个月（p = 0.8293）。图注：吉非替尼组 VS 吉非替尼联合奥拉帕尼组一线治疗肺癌PFS3、在吉非替尼单药组中，BRCA1高组（n=27） VS BRCA1低组（n=29）的中位PFS为9.1个月 VS 10.2个月（p = 0.0193）;在吉非替尼联合奥拉帕尼组中，BRCA1高组（n=25） VS BRCA1低组（n=22）的中位PFS为14.6个月 VS 10.9个月（p = 0.8755）。
图注：吉非替尼组 VS 吉非替尼联合奥拉帕尼组一线治疗肺癌PFS1、在总人群中，吉非替尼联合奥拉帕尼组 VS 吉非替尼单药组的中位总生存期（OS）为23.7个月 VS 23.1个月（p = 0.5385）。在BRCA1高的组中，中位OS为23.6个月 VS 16.8个月（p = 0.0492）；在BRCA1低的组中，中位OS为NR（未达到） VS 28.5个月（ p = 0.8396）。
图注：吉非替尼组 VS 吉非替尼联合奥拉帕尼组一线治疗肺癌OS
1、在总人群中，吉非替尼联合奥拉帕尼组 VS 吉非替尼单药组的客观缓解率（ORR）为71% VS 67%。2、在BRCA1高的组中，ORR为73.91% VS 60.87%；在BRCA1低的组中，ORR为76.4% VS 64.29%。3、在吉非替尼单药组中，BRCA1高组 VS BRCA1低组的ORR为60.87% VS 64.29%；在吉非替尼联合奥拉帕尼组中，ORR为73.91% VS 76.47%。研究者同时还检测了这91例患者的CtIP、53BP1和AXL基因表达水平，没有发现与临床疗效的相关性。吉非替尼联合奥拉帕尼组常见所有等级不良反应包括：贫血（78%）、腹泻（60.4%）、痤疮样皮疹（48.4%）、乏力（39.6%）、呕吐（32.3%）、口腔溃疡（18.7%）、AST升高（9.9%）、ALT升高（8.8%）、甲沟炎（7.7%）。吉非替尼联合奥拉帕尼组常见3-4级不良反应包括：贫血（16.5%）、乏力（8.8%）、腹泻（2.2%）、痤疮样皮疹（2.2%）、呕吐（1.1%）、AST升高（1.1%）。在GOAL II期临床试验中，高BRCA1 mRNA表达的NSCLC患者从吉非替尼联合奥拉帕尼治疗组中受益明显。
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