西南医科大学：外泌体lncRNA PART1在食管鳞状细胞癌中诱导吉非替尼耐药
酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼的耐药性已成为转移性和晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者临床治疗的主要障碍。近日，来自西南医科大学的研究人员在J Exp Clin Cancer Res杂志中发文认为，外泌体能够传递lncRNAPART1促进ESCC对吉非替尼耐药，该发现在吉非替尼耐药患者的治疗上具有重要意义
食道癌是最致命的癌症之一，是全球癌症死亡的第六大原因。食道癌的一个主要亚型是食管鳞状细胞癌（ESCC），这是一种由食道上皮细胞引起的恶性肿瘤。手术后化疗的常规治疗策略对晚期ESCC患者的疗效有限。因此，迫切需要了解ESCC耐药性的分子机制以及改善ESCC预后的个性化治疗策略的发展。
表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜生长因子受体。已经在许多类型的实体瘤中证实了EGFR-酪氨酸激酶的失调，例如头颈癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。通过EGF结合试验或免疫组织化学，大约40-70％的ESCC标本表达高水平的EGFR。目前EGFR在癌症中的作用导致了几种众所周知的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展，例如吉非替尼。吉非替尼是一种口服、选择性和可逆性的TKI，可阻断ATP与EGFR-TK激活位点的结合，从而阻止下游信号传导。在许多临床研究中已经研究了用吉非替尼治疗ESCC，但是效果并不一致。此外，吉非替尼最初可能有效，但由于对吉非替尼的耐药性会逐渐增加，患者可能在治疗6-15个月后出现癌症进展。因此，迫切需要研究吉非替尼耐药的机制，以发现可靠的生物治疗靶点。
随着先进的全基因组和转录组测序技术以及ENCODE计划的发展，越来越清楚的是，大多数基因组DNA没有蛋白质编码能力，却在细胞中行使必要的功能。长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸的非编码RNA（ncRNA）。近年来，新出现的证据表明它们在调节细胞和生物功能中发挥重要作用。LncRNA通过调节microRNA相关的基因表达并通过染色质调节调节基因沉默。
越来越多的证据表明，除了已知方法之外，细胞还可以通过其他机制相互通信，包括细胞碎片、细胞微泡等特殊细胞器的交换。外泌体是源自细胞多泡体的膜衍生囊泡，释放到间质中时具有20-150nm的大小范围。这些囊泡含有来自其供体细胞的细胞质的蛋白质、脂质、编码或非编码RNA，可被其他细胞摄取。一些研究表明，通过转移蛋白质和lncRNAs，来自基质细胞的外泌体可能会影响治疗反应。然而，来自耐药癌细胞的外泌体是否能赋予对敏感细胞的抗药性仍待阐明。
在本研究中，研究人员通过将TE1和KYSE-450细胞在含有吉非替尼的培养基中培养建立吉非替尼抗性细胞系。 LncRNA微阵列分析以及RT-qPCR验证在吉非替尼抗性和敏感细胞系之间的lncRNA前列腺雄激素调节的转录物1（PART1）的差异表达。 RNA荧光原位杂交（FISH）用于研究细胞外PART1是否可以进入外泌体并传递给受体细胞。随后，使用一系列体外测定和异种移植肿瘤模型来观察lncRNA PART1在ESCC细胞中的功能。通过信报告基因实验、生物信息学分析、蛋白质印迹和免疫荧光检测验证PART1及其对下游Bcl-2信号通路的调控。
结果发现，与亲本ESCC细胞相比，lncRNA PART1在吉非替尼抗性细胞中上调。STAT1可以与lncRNA PART1的启动子区域结合，导致其活化。敲除lncRNA PART1有效地促进了吉非替尼诱导的细胞死亡，而PART1的过表达通过竞争性结合miR-129促进吉非替尼抗性以促进ESCC细胞中Bcl-2的表达。此外，细胞外PART1可以进入外泌体并传播到敏感细胞中，从而传播吉非替尼耐药性。临床样本研究证明外泌体中高水平的血清lncRNA PART1与ESCC患者对吉非替尼治疗的不良反应相关。因此，LncRNAPART1通过调节miR-129 / Bcl-2途径促进吉非替尼耐药，并可作为ESCC患者的治疗靶点。
参考文献：
Kang M, Ren M,Li Y, Fu Y, Deng M, Li C. Exosome-mediated transfer of lncRNA PART1 inducesgefitinib resistance in esophageal squamous cell carcinoma via functioning as acompeting endogenous RNA. J Exp Clin Cancer Res. 2018 Jul 27;37(1):171.
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