江苏大学附属医院：巨噬细胞衍生的外泌体将miR-223递送至卵巢癌细胞引发化疗耐药性
在上皮性卵巢癌缺氧肿瘤微环境中，源自巨噬细胞的外泌体中的miRNA促进耐药性机制研究较少。近日，来自江苏大学附属医院李月峰、许文林课题组的研究人员发现，巨噬细胞衍生的外泌体将miR-223递送至卵巢癌细胞，通过miR-223/PTEN-PI3K/AKT信号传导途径引起肿瘤细胞化疗耐药性。该研究发表于2月15日的Journal of Experimental & Clinical Cancer Research杂志（IF 6.217）上。
对于卵巢癌尽管目前有标准的治疗方法，但高风险卵巢癌患者的预后仍然很差，治疗失败的主要原因是化疗耐药的发展。肿瘤不仅仅是一种细胞内在的遗传性疾病，也是与体内各种细胞成分相互作用的结果。巨噬细胞是肿瘤浸润免疫细胞的主要群体之一，并且代表肿瘤基质中最丰富的宿主细胞群。具有促肿瘤功能的肿瘤基质常驻巨噬细胞通常被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），表现为M2型。临床研究中认为肿瘤细胞（包括卵巢癌在内）和TAM之间具有正相关和持续的动态相互作用。缺氧是一种关键的肿瘤细胞微环境压力因素，可以控制与肿瘤进展相关的多种现象，而已知巨噬细胞优先集中在肿瘤的缺氧区域，而缺氧肿瘤环境被认为是巨噬细胞表型转换的最可能原因。已知人类卵巢癌的缺氧区域具有大量的M2巨噬细胞，包括TAM。虽然支持缺氧微环境有助于巨噬细胞募集和极化的证据逐渐增多，但缺氧时巨噬细胞与上皮性卵巢癌（EOC）细胞之间相互作用的确切方式和内容研究较少。
肿瘤细胞和免疫细胞之间的重要通信模式可以通过外泌体进行，外泌体大小范围为20至100nm并且特别富集在各种肿瘤微环境中。缺氧微环境促进肿瘤细胞的外泌体释放，并诱导促血管生成微囊泡的脱落增加。已知肿瘤来源的外泌体参与许多肿瘤的化学抗性，包括卵巢癌。这些释放的分子可以在整个身体中循环并且保护内容物免于降解。在外泌体携带的内容物中有称为microRNA的小分子RNA，其转录后调控mRNA的翻译和稳定性。其中一种外泌体特异性microRNA——miR-223可被选择性地包装到外泌体中，并且在外泌体中比细胞表达更丰富。miR-223尽管在骨髓细胞中广泛表达，miR-223在人巨噬细胞系THP-1和原代巨噬细胞中同样高表达。事实上，miR-223已成为许多肿瘤类型中肿瘤侵袭、转移和复发的预测因子。
作为PI3K/AKT信号转导途径的关键调节因子，PTEN控制多种细胞反应，包括细胞存活。通过细胞外刺激因素激活PI3K并在质膜中产生磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。PIP3将AKT激酶募集到膜上，AKT被磷酸化并被磷脂酰肌醇依赖性激酶1激活。激活后，AKT会触发多种蛋白质靶标的磷酸化，从而导致卵巢癌预后不良，并启动下游靶点，调节多种细胞过程，包括细胞增殖。
尽管越来越多的研究证明TAM浸润在肿瘤复发中发挥作用，但是在卵巢癌缺氧微环境下与卵巢癌细胞释放的外泌体相互作用仍不完全清楚。尤其是肿瘤微环境（TME）内释放的外泌体miRNA如何影响肿瘤细胞对化疗的抗性仍然是未知的。研究人员发现，缺氧诱导的EOC细胞引起巨噬细胞募集，诱导巨噬细胞成为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）样表型。然后分离了缺氧诱导的巨噬细胞分泌的外泌体，发现外泌体增强了EOC细胞的恶性表型。miR-223在缺氧条件下从巨噬细胞释放的外泌体中富集，并且可以转移到共培养的EOC细胞中，而同时伴随着EOC细胞的耐药性增强。此外，功能实验的结果显示，源自巨噬细胞的外泌体miR-223在体内和体外通过PTEN-PI3K/AKT途径促进EOC细胞的耐药性。此外， HIF-1a高表达的EOC患者组织中具有更高的CD163+细胞浸润和更高的肿瘤间miR-223水平，差异具有统计学意义。最后研究人员发现，循环外泌体miR-223水平与EOC的复发密切相关。总之，这些数据揭示了外泌体miR-223在巨噬细胞和EOC细胞之间通讯中的独特作用，外泌体miR-223/ PTEN-PI3K / AKT信号传导途径引发了化疗耐药性。
图：外泌体miR-223在体内引起顺铂耐药性
参考文献：
Zhu X, Shen H, Yin X, Yang M, Wei H, Chen Q, Feng F, Liu Y, Xu W, LiY. Macrophages derived exosomes deliver miR-223 to epithelial ovarian cancer cells to elicit a chemoresistant phenotype. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Feb 15;38(1):81.
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