Cell：为什么肥胖会导致胰岛素抵抗？原因在于外泌体！

外泌体中包含各种miRNA，对靶细胞均有调控作用。近日，圣地亚哥大学医学部Jerrold M. Olefsky研究团队在Cell杂志上发表文章，发现脂肪组织巨噬细胞分泌的外泌体中含有miRNA并可以转移到胰岛素的靶细胞中，从而调节靶细胞对胰岛素的敏感性以及体内的总糖代谢稳态。

胰岛素抵抗是II型糖尿病病因的关键组成部分，肥胖显然是人类胰岛素抵抗的最常见原因。由于全球肥胖人口越来越多，II型糖尿病患病率在逐步上升。人类和啮齿类动物的肥胖症的标志之一是脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的慢性炎症状态。这种肥胖诱导的组织炎症反应的重要组成部分之一是促炎症巨噬细胞的积累，特别是在脂肪组织和肝脏中。

许多早期研究发现这种慢性组织炎性状态，提示促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）从组织巨噬细胞分泌并直接抑制胰岛素敏感性，是肥胖诱导的胰岛素抵抗的潜在的原因。然而，抗TNF-α抗体疗法对人体胰岛素抵抗和葡萄糖代谢方面的效果非常有限，这表明一定有其他巨噬细胞和免疫细胞因子参与胰岛素敏感性降低的过程。最近，花生四烯酸衍生物花生四烯酸白三烯B4，其可与特异性受体BLT1相互作用，已经被认为可以直接降低肝细胞和肌细胞中的胰岛素信号。Galectin-3是另一种巨噬细胞分泌因子，可以促进促炎症反应，并通过抑制胰岛素受体信号直接阻断胰岛素作用。在Olefsky团队的这项研究中，他们发现了一种新的机制，即脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages，ATMs）可以通过将含有miRNA的外泌体（Exos）分泌到循环系统中来调节胰岛素作用。

图1：巨噬细胞分泌外泌体miRNA

miRNA是一种小的非编码RNA，其可以调节大多数细胞类型的mRNA表达和翻译。这些miRNA与mRNA的结合，导致RNA诱导的沉默复合物（RISC）募集到靶mRNA，导致翻译阻滞和mRNA的降解。所以，miRNA可以降低靶mRNA的蛋白表达。除了内源性作用之外，miRNA还可以分泌到外泌体内到达细胞外环境。这些细胞衍生的外泌体含有许多miRNA，其可以在临近区域或进入循环到达远端部位。这些外泌体可以被摄入相邻或远距离的细胞中从而调节受体细胞的功能。这就使得存在脂肪组织巨噬细胞分泌外泌体miRNA的可能性，并作为可以调节细胞胰岛素作用和全身胰岛素敏感性的细胞外分子。

图2：肥胖小鼠外泌体造成血糖升高和胰岛素抵抗

Olefsky研究团队发现，来自肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞分泌含有miRNA的外泌体，可以在体外和体内被胰岛素靶细胞吸收摄取，导致细胞和全身胰岛素抵抗和葡萄糖的不耐受。相反，提取瘦小鼠来源的脂肪组织巨噬细胞外泌体，并用它在肥胖小鼠上治疗，则导致体内和体外的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性的大副改善。最后，研究人员证明miR-155是肥胖个体脂肪组织巨噬细胞外泌体差异表达的miRNA之一，miR-155最有可能直接通过抑制其靶基因PPARγ来抑制胰岛素信号传导和葡萄糖耐受。

图3：瘦小鼠的外泌体能提高细胞摄取葡萄糖的摄取能力

参考文献： Ying et al., Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro In- sulin Sensitivity, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.035