从经验到理论、从数据到网络——脑科学研究的四次范式转移

导语

脑科学。从古人千年前的经验观察，到19世纪卡哈尔为现代神经科学奠基，再到20世纪下半叶计算革命与认知革命的兴起，再到21世纪初由各国脑计划掀开的大数据时代，以及网络科学与神经科学正在频繁进行的交叉，脑科学发展经历了多次范式转移和范式之间的摇摆。本文整理自talking Brain创始人林思恩博士的讲座，系统梳理了脑科学的发展历程和研究范畴，介绍了脑科学作为交叉学科的代表，其跨学科发展的前景。

大脑是什么？

想象下用手捧起一颗人脑，感受它的重量（成年人的大脑重量约为1.4千克）、像果冻一样结实（奇特的均质度）、还有皱巴巴的外表（隆肿的基底上布满回与沟壑），你的思想，梦境、记忆和经验全都来自这坨奇异的神经物质，来自于电化学脉冲的放电模式中。

大脑可以通过摄取分子来改变，比如喝一杯酒，也可以通过外部刺激来改变，比如听激动人心的新闻。有些神经元事件发生的时间超过千分之一秒，而另一些则需要数十年。

图1.大脑的电生理涌现示意

脑科学

脑科学，狭义地讲为神经科学，研究脑和心智两部分。笼统地可以概述为以结构功能为基础的脑以及与认知科学相结合的心智两部分。

或许我们可以借助于罗伯特·L·凯利对于考古学的阐述：“我们观察物质遗存分布的空间和时间模式，重建过去人类的生活”来描述我们在神经科学中所做的一切。

然而，随着研究的不断深入，物理学的时空在阐述“记忆”上并不准确。更为准确的是，我们抛弃先验的空间和时间概念（即基于地图以及一体化路径指向的形式）将神经元活动描述为一系列事件的连续，即关系的构建。借助于测量仪器，我们可以量化神经元的活动：位置、距离、时间点和持续时间。

于是，我们便可以得到大量的数据。一颗正常的大脑有大约60亿～80亿个神经元，每个神经元要建立近一万条连接，而且因人而异。你的经历、你的记忆，所有让你成为你的东西，通过神经细胞之间数千万亿条连接的独特模式表现出来。这一模式，庞大得超过了我们的理解。因此，在神经科学领域，大数据确实是真正的大数据。

图2.老鼠视网膜中几个不同的神经元相连

这其中蕴含着怎样的范式转变？又有哪些已经被解答或仍然无法解答的疑问？

经验科学／经验范式

2000年前，《黄帝内经》提出“脑为髓之海，其输上在于其盖，下在风府”、“头者，精明之府，头倾视深，精神将夺矣”，“刺头中脑户，入脑立死”，“髓海有余者，则轻劲多力，自过其度；髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所视，懈怠安卧。”论述了脑的部位、生成发育及功能反面的观察。

公元前1500年的埃及，“大脑”一词首次出现在埃德温·史密斯（Edwin Smith）的手稿中。

公元前199-129年，希腊医生盖伦以柏拉图的理论为基础，发展了三个“气”（灵魂）的理论，他认为脑内主要不是实质结构，而是充满了液体，从而创立了关于人类气质类型的学说。他认为“气”除了“所在心脏的理性部分”外，还有脑中的“精气”与心的“活气”，前者决定运动、感知和感觉，后者控制体内的血液和体温。肝的“动气”控制营养和新陈代谢。盖伦最著名的实验是尖叫猪的实验，是将活猪切开，当猪尖叫时，切断其神经或是声带，猪就不尖叫了，以此说明这些部分和声音有关。他的见解和理论是支配了欧洲医学领域长达一千年之久。

直到十六世纪文艺复兴时期，安德雷亚斯·维萨里所著《人体构造》首次提出了解剖学的科学观点：把人体的内部机能看作是一个充满了各种器官的三维的物质结构。第一次从科学的角度描述了脑的形态结构。明代李時珍则于《本草纲目·木部·辛夷》提出：“脑為元神之府，而鼻為命门之窍。”揭开中医史上“脑主神明”的开端。

图3.维萨在脑的基础上，展示了视交叉、小脑和嗅球等结构

十七世纪，笛卡尔提出了二元论，即著名的“我思故我在”，他认为脑的意识是由非物质组成的，并不遵循物理规律。他从一个绝对机械的视角来看待身体内部的运作，认为脑与身体是由不同物质组成的，且通过松果体互动。通过适当地联结眼睛、脑内的松果体和手上的肌肉可以产生视觉和行为。记忆是对这些通道的选择性强化，就像在布料上打孔一样，思维的波动也能通过动物精神在松果体中流动时压力的变化来解释。

图4. 在《论人》中，笛卡尔预言，通过适当地联结眼睛、脑内的松果体和手上的肌肉可以产生视觉和行为。

十八世纪，弗朗兹·约瑟夫·加尔率先研究了大脑中不同区域的心理功能，开拓了新的精神功能研究领域，提出了颅相学的概念。他认为感觉和运动的控制在脑内，并试图把精神功能与脑区联系起来。清代医学家王清任透过人体解剖的观察，在《医林改错·脑髓说》提出“灵机记性不在心在脑”，首次在中医史上说明脑的功能包含视觉、嗅觉、记性、听觉、语言等高级神经功能，除了指出脑的生理功能，还指出了脑主之神明还包含精神思维的层面。

公元前2000年至十八世纪，一般称为经验科学时期（亦可称实验科学），在恩格斯《 自然辩证法》 中， 专指搜集材料阶段的科学。 这一阶段，科学研究偏重于实证经验为主，采用实验模型，较少科学性的理论抽象概括。在研究方法上，以归纳为主，带有较多盲目性的观测和实验，先哲们采用解剖学来认识大脑。

从十九世纪开始，随着标记和成像技术发明，人类逐步进入到理论科学阶段。

理论科学／模型概括

1873年，卡米洛·高尔基首创铬酸盐-硝酸银染色法，将解剖获得的组织中的神经元和胶质细胞的细胞体和突起染成棕黑色，而未被染色的细胞呈无色，易在光学显微镜下观察、用手绘图片记录。这一染色方法也被命名为“高尔基染色法”。这是人类最早的神经科学观察成像技术。

在同一时期，被誉为“现代神经科学之父”的卡哈尔改进了高尔基染色法，即换用了更高浓度的重铬酸钾、延长了第二步硝酸银浸泡暗处理的时间，从而获得了更充分可靠的染色样本。在持续的研究中，他确定了若干个重要的规律，并且始终贯彻：神经系统由神经元这样的基本单位构成，但在研究功能时，需要整体考虑各个结构之间的相互作用；神经信号（他的用词是‘nervous current’）的传导大多是单向的，由树突到神经元细胞体再到轴突；神经元之间是生理结构上不连续的，神经信号可以跨过这种不连续的结构而传递下去。

图5. 卡哈尔绘制的脊椎动物视神经相关通路图，左图为低等脊椎动物和右图为高等脊椎动物。

然而，高尔基在同一时期提出了截然不同的结论，即神经联结成为网络，没有单向传导、生理不连续的特征。

1874年《生理心理学原理》出版，威廉·冯特把关于心理实验的结果整理成为一个系统，着手将心理学从哲学中独立出来，发展成一门系统的科学，来研究人的以下心理活动：感觉、情感、意志、统觉（PS：知觉）和思维。

1879年12月，他在德国莱比锡大学孔维特楼（寄宿招待所）三楼的一个小房间里，创建了世界上第一个心理学实验室，这标志着具有现代概念的心理学研究的正式开始。他认为，心理学可以通过实验的方法进行研究，并将内省实验法引入了心理学研究，并据此提出了“情感三维说”。心理学从此被确定为一门新的科学。冯特致力于运用反应时间技术，提供良知过程的客观计算。随后，反应时间被更有效的运用在现代研究中。

19世纪末，爱德华·桑代克开创了效果律 ，指出行为的结果会持续强化往后的行为。

1913年开始，以华生为代表的行为主义心理学诞生。他们主张客观的研究行为，否定心理的过程和内部状态，认为应该研究可以被观察和直接测量的行为，反对研究没有科学根据的意识。与冯特的内省实验相比，行为主义心理学强调进行更为严格的实证科学研究。自此，行为主义在美国乃至世界心理学界处于主导和支配地位长达五十多年。

1918年美国神经外科医生Walter Dandy发明了脑室像技术，该技术是基于X光成像对侧脑室的空气注射。

20 世纪 20 年代德国德国科学家 Hans Berger在 神经科学家 EmilDuBois⁃Reymond发 现神经电活动现象的基础上，发明头皮脑电图技术，此后，人们又相继发明脑磁图技术及基于电刺激和磁刺激的脑刺激系统，构成神经电生理学技术阵容。

1927年，葡萄牙神经科学家Egas Moniz发明了脑血管成像技术，该技术能够准确呈现颅内正常和异常的血管。

20 世纪 50 年代，美国神经科学家 Kety 团队将核素显像引入脑成像，发明放射自显像术，实现在体脑血流量和脑代谢的定量测量。

十九世纪至20世纪中期，是理论科学的黄金时代。人类使用模型，概括。在恩格斯看来，人类处于整理材料的科学阶段。这一阶段，科学研究按照已有的实证知识、经验、事实、法则、认知以及经过验证的假说，经由一般化与演绎推理等方法， 进行合乎逻辑的推论性总结。采用数学模型，形成入图论、数论、相对论、弦理论、宏观经济学、博弈论、计算机理论等各领域基石。研究方法上采用以演绎法为主，不局限于描述经验事实来进行科学研究，人们用染色法、脑功能成像技术来认识大脑与神经网络。

由于计算机技术的蓬勃发展，人类进入计算科学阶段。

计算科学／模拟范式

1946年2月14日在美国宾夕法尼亚大学诞生了人类第一台通用计算机“ENIAC”，发明人是美国人莫克利和艾克特。ENIAC以电子管作为元器件，所以又被称为电子管计算机，是计算机的第一代。它非常庞大，用了18000个电子管，占地170平方米，重达30吨，耗电功率约150千瓦，每秒钟可进行5000次运算。

1950至1960年代间发生了认知革命，涉及心理学、人类学、语言学，使用了跨学科的研究方法，对思维及其过程进行研究，由此诞生了认知心理学。

1956年是认知革命开端最重要的一年。心理学家乔治·米勒发布了文章《神奇数字7±2》(心理学最频繁引用的论文)，这篇论文使记忆研究重新回到心理学中，而且它显示出如何将信息论的概念应用到人类信息加工的表述当中。语言学家诺姆·乔姆斯基发表他的系统的语言学研究成果《语言描述的三模型》，提出的短语结构文法能够产生所有可被“图灵机”识别的语言，可被图灵机识别的语言就是能使图灵机停机的字串。西蒙和纽厄尔“逻辑理论机”（简称为LTM）成为信息加工心理学的语言和框架。他们认为“逻辑理论机”不仅是计算机智力的有力证明，也是人类认知本质的证明，其系统的关键特征是将复杂任务分解成子目标，信息加工被表征为一系列的程序指令，而且启发式也用于辅助决策。

1957年，乔姆斯基发表了他的代表性著作《句法结构》，标志着“转换 -生成语法”的诞生。转换-生成语法不是仅仅描写人的语言行为，而是要研究体现在人脑中的认知系统和普遍语法，强调要对人的语言能力作出解释。

1958年，唐纳德·布罗德本特出版了《知觉与传播》，指出了认知的消息处理模式——一种以心智处理来思考与推理的模式，一系列诸如输入、表征、计算或处理，以及输出概念涌出水面，思考与推理在人类大脑中的运作便像软件在电脑中运行一样。同年，《人类解决问题的理论元素》发表。

1959年乔姆斯基发布了《回顾b.f.斯金纳的言语行为》，以及约翰·麦卡锡、马文·明斯基、艾伦·纽厄尔、赫伯特·西蒙等人工智能领域的基础著作进一步丰富了认知革命的内涵。1967年奈瑟的新书《认知心理学》出版，被业界公认为现代认知心理学形成的标志。早期认知心理学的重要目标，是将科学的方法应用于对人类认知的研究。透过人工智能的计算模型来设计实验，在受控的实验室中系统地测试人类的心理过程。

与弗洛伊德的现象学研究方法不同，认知心理学使用系统化的科学方法。与行为注意心理学相比，认知知心理学认定内在心理状态的存在（如信仰、欲望和动机）。

我们至今仍处于这场“认知革命”的涟漪之中，2002年，心理学家 史蒂芬·平克发表著作《白板》，提出五点构成认知革命的关键观点:

1、精神世界可借由概念的资讯、计算、回馈而基于在物质世界之上；

2、心灵不可能是空白的，因为白板无法做任何事情；

3、有限的内心计划可产生无限行为；

4、普遍的心理机制可能构成不同文化间的表面差异；

5、心灵是个复杂的系统，由许多相互作用的部分组成。

20世纪60年代，哈佛大学认知研究中心以及加州大学圣地亚哥分校人类资讯处理中心，开展认知科学学术研究。到了20世纪70年代早期，认知运动超越了行为主义成为一种心理范式。

1970年，A. M. 科尔马克和G. N. 豪恩斯菲尔德发明了计算机断面成像技术，这种技术可以获取较高分辨率的脑结构图像。他们两人因此于1979年获得诺贝尔医学或生理学奖。1973 年，英国电气工程师 Hounsfield 发明 CT 技术，是现代临床医学发展史上的里程碑事件。

不久之后，放射性配子（Radioligand）的发明使得CT 与核素显像相结合，引发了两种新的神经成像技术，包括单光子发射计算机断面成像（SPECT）和正电子发射成像（PET），以实现三维（相对）高空间定位脑活动。PET 通过结合不同放射性示踪剂进行显像，可以进行中枢神经系统代谢成像、灌注成像和神经受体成像等。

随后，英国化学家保罗·劳特布尔和美国物理学家彼得·曼斯菲尔德发明和开发了核磁成像技术（MRI）。他们因此于2003年获得诺贝尔医学或生理学奖。之后不久，第一台医用核磁共振成像仪问世。其原理根据有磁距的原子核在磁场作用下，能产生能级间跃迁的物理原理，借助这项技术，可方便地对于以往不容易检查的人体部位成像诊断 ，尤其是脑部，可检查是否存在无症状性的脑梗塞、脑萎缩、 脑动脉瘤、脑血管狭窄、畸形和病变等早期中风风险。MRI是唯一横跨诺贝尔物理学奖（1944 和 1952 年）、化学奖（1991 和 2002 年）、生理学或医学奖（2003 年）的伟大技术。

同一年代，利用神经示踪剂（tracer）观察神经细胞形态的方法逐渐发展起来。注入在神经细胞附近的示踪剂会被神经元特异性吸收，示踪剂在神经元内依靠细胞内的转运功能扩散到神经元的各个角落，以此达到示踪的目的。

1992 年麻省总医院 Kwong 和 Belliveau实现fMRI 的 人 脑 测 图（Human Brain Mapping）。 同 年Ogawa 等引入血氧水平依赖性（BOLD）理论，用以解释其 1990 年的实验现象，从而明确 fMRI 的理论基础。与PET 显像相比，BOLD⁃fMRI 时间分辨力为毫秒至秒，可以对脑活动进行包含时间信息的四维成像，此外，fMRI 结合 MRI 的空间分辨力更高，最主要的是，该项技术简便、费用较低、无放射学损害、可重复性佳。与神经电生理学依靠的算法重建空间信息相比，BOLD⁃fMRI 可以实现真正的三维数据采集，空间信息更准确、更丰富。BOLD⁃fMRI 对基础神经科学发展的推动作用更加显著：为神经生物学、认知神经科学和心理学的进步提供前所未有的观测技能，可以直观评价神经、认知和心理活动的脑反应；科学家们在此项技术的基础上，提出“ 脑默认模式（brain default model）”、“脑网络”等重要概念；同期，认知方法已经成为心理学领域大多数分支研究的主导方向。

20世纪末，由于传统的示踪剂的缺陷，病毒学的发展，科学家们开始改造并利用嗜神经病毒的疫苗株作为全新的示踪剂，且一直沿用至今，成为了目前最高效的一类示踪剂。嗜神经病毒在细胞特异性、示踪效率、跨突触示踪方面显著优于传统示踪剂。

图6.各类大脑观测技术的显像表达。详情见《中国科学：生命科学》——《生物医学影像发展战略》

20世纪后期至21世纪前夜，是计算科学爆发性发展的阶段。人们借助计算机模拟复杂现象。这一阶段，人们借助于数据模型构建、 定量分析方法以及利用计算机来分析和解决科学问题。 采用计算机模拟，人们实现利用图论建立网络的模型、预测地震、海啸和其他自然灾害等活动。这一阶段，人们运用结构成像与功能成像来认识大脑和神经网络。

然而这一阶段虽然人们从基因、分子生物、生化、神经元电生理、神经代谢到激活等诸多领域诸多尺度上进行成像，但依然解答不了很多功能到认知一系列的问题，没有把因果、及行为演变过程阐述清楚，于是就有了下一范式的推进。

数据密集性科学／第四范式

20世纪美国麻省理工学院出版《21 世纪的心理学与脑科学》，认为心理学已经进入认知神经科学的时代，该观点已成为国际心理学和神经科学界的共识。认知神经科学从关注大脑神经生物活动到关注大脑的高级认知功能；从关注部分层面到关注全脑层面，开始关注脑活动与行为的关系；从动态的发展观考察脑结构和功能的发育，以及学习和脑的可塑性；从关注脑和外在行为到关注“基因和环境-脑-行为”。

近年来在反向遗传学和同源重组基因编辑技术飞速发展下，人们对病毒示踪剂的运用更加灵活和广泛。在疫苗株的基础上，改造病毒基因组，敲除特定毒力基因，插入荧光蛋白等外源基因，获得低毒力、安全、携带标示物的重组示踪工具病毒。

图7. RV病毒跨单元突触示踪技术设计草图

日本理化学研究所发育生物学中心（RIKEN）开发了透明脑技术：利用一种果糖水溶液（SeeDB），浸泡已固定的脑组织或胚胎样本数日，研究人员便可以结合双光子显微镜，观测到小鼠脑结构固定标本毫米级的深度。

图8.新生儿大脑的SeeDB实验

异曲同工的是，斯坦福采用CLARITY技术，直接用透明材料替换脂质来消除不透明性，结合神经示踪技术即可获得脑组织深处的图像。除此之外全脑成像（MOST，光片技术）、电镜重构等现代技术的开发运用，极大地促进脑科学相关学科的发展。

2005年5月瑞士洛桑联邦理工学院脑与心理研究所（EPFL）成立了“蓝脑计划”，其任务是利用生物学数据重建和哺乳动物大脑模拟（脑模拟）来识别大脑结构和功能在健康和疾病的基本原则。该计划由亨利·马克拉姆领导，他也是欧洲人脑计划的负责人，由Felix Schürmann和Sean Hill共同执导。他们计划使用蓝色基因超级电脑运行Michael Hines的Neuron (软件)，电脑模拟并不仅是包括人工神经网络模型，也包括生物过程的真实神经元模型，和一个经验重建模型连接组（connectome）。

图9.蓝脑计划的目标是从生物学角度做详尽的小鼠大脑数字化重构和模拟，进而理解大脑

2012年，滑铁卢大学理论神经科学中心的Chris Eliasmith会同一组神经科学家和软件工程师声称建立了世界上最复杂的大规模人类大脑模型仿真。它由250万个模拟神经元组成，这些神经元组织成类似于特定大脑区域的子系统，例如前额叶皮层，基底神经节和丘脑。运行在超级计算机上的模拟大脑具有用于视觉输入的数字眼睛，用于绘制响应的机器人手臂，并且可以通过智商测试的基本要素。

图10.大脑区位示意图

2017年，在“蓝脑计划”中发现，神经元簇之间存在多达11个面向的联系。马克拉姆表示，在一定程度上，我们很难理解大脑，部分是因为通常用于研究网络的数学方法无法探测到那么多面向。蓝脑计划能够利用代数拓扑11对这些网络进行建模。

2018年，“蓝脑计划”发布了首个数位3D脑细胞图谱，这就像是“从手绘地图到谷歌地球”，提供了大脑737个区域的主要细胞类型、数量和位置资讯。

2019年，参与“蓝脑”计划的计算神经科学家伊丹·塞格夫提到整个老鼠大脑皮层已经完成，虚拟脑电图实验即将开始。然而这个模型对他们当时正在使用的超级电脑来说过于沉重，因此他们正在探索将每个神经元都表示为一个神经网络的方法。

从21世纪初至今，我们称之为数据密集型科学，讲究理论、实验和数据的综合运用，采用大数据挖掘模型，实现高级数据计算、管理和统计。在这一阶段，认知计算神经科学主要借助于认知科学、计算神经科学以及人工智能来实现发展。在计算机理论的概念下，实现从模型定义、大数据挖掘上的推进，来拼接人类的脑科学地图。

图11. 基础模型

图12. 认知计算神经学所运用的不同模型

模型释疑：

4.1数据分析模型，阐述数据之间的关系，包括基于统计推断的相关关系、因果关系；

4.2箱体与指针模型，包括众多的模型类型，如基础的word model、oracle model（表征知识体系）、大脑计算模型（图像计算模型，能模拟视觉通道形成眼睛到大脑的视知觉）、视听嗅味触的感觉编码模型、大脑内部转化模型（internal-transformation model）、行为解码模型（decoding行为）及其他跟神经系统高度相关的模型；

4.3 强化学习模型，神经层面的强化模型以及行为层面的强化模型；

4.4 心理物理学模型，体现外部输入的变化与内部感觉上差异之间的关系；

4.5 还有其他很多模型。

图13. 不同模型之间的差异

范式演变总结

我们可以看出，每一次范式转变中，必然有着工具的改变。更为准确地说，在我们不断释疑的活动中，工具的变化带来了观测对象的尺度变化，产生的模型和范例撼动了旧有的科学范式，从而建立起新范式。

图14.认知革命

工具的变化：机器模拟——脑功能成像——认知科学/计算神经学/人工智能

尺度的变化：从1米到10的负7次方米

范式的变化：从假设驱动的计算科学转变为数据密集型的eScience

具体认知心理学演变的路径：

1、心理学：用实验来解释行为学；最典型的例子就是应用实验来描述行为；

2、认知心理学：用计算机模拟认知行为，并试图解释这些机制，主要的模型为计算机处理模型：输入、输出与数据加工。比如对知觉、注意、记忆的解释等；

3、认知神经科学：用脑成像中的功能成像等一系列技术工具来还原人的心理活动。比如针对时序信息的脑电/脑磁采用电极微阵列进行监测；针对空间分布的在离子层面用钙离子成像、生化层面的神经纤维采用弥散张量成像技术等。主要的模型为计算机处理模型。具体的例子包括基于行为游戏化的应用，如市场营销、游戏可玩性评估、神经教育学等。

4、认知计算神经科学：用数据工程和人工智能从基因-分子生物-生化层面-神经元电生理-神经代谢到激活全通量数据进行计算与模型构建。

范式摇摆

然而，我们仍然面临的问题是：模型非常多，差异非常大，如何结合在一起解决我们的问题？借助于复杂网络研究或许我们正在引来新的范式。

图15.网络科学与脑科学结合

网络神经科学：用现代网络科学的理论框架和计算工具来实现对大脑的理解，然而我们并未能对此作出清晰明确的定义。即使我们可以表达为搜集的数据越来越多，通过人工智能网络科学的挖掘，更持续、全面地输出。

图16. 中国的彩巢计划图示

图17. 范式演变图像示意

在此之前，仍有三个问题需要回答：

1. 神经元水平的过程如何引起大尺度的涌现、脑系统、全脑的结构和功能。

2. 中枢神经系统中这些相互连接的模式如何驱动行为模式并与之相互作用：感知和行动是如何相互联系的，大脑与环境的相互作用如何影响认知。

3. 所有这些层次的研究如何帮助我们理解社会人之间的相互作用，从而产生生态、经济和文化。

I would rather have questions that can't be answered than answers which can't be questioned.

林思恩 | 分享

钟鹿 | 整理

邓一雪 | 编辑

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