“神药”耐药后用LOXO-195客观缓解率达45%！不进来了解一下吗？
合的实体瘤，不限癌种种类，“神药”风头一时无两。
去年LOXO Oncology公司的靶向药拉罗替尼/Larotrectinib（LOXO-101）获美国FDA批准用于治疗NTRK基因融合的实体瘤，不限癌症种类，“神药”风头一时无两。
然而“神药”也是会耐药的，好在Loxo Oncology公司早有准备，克服耐药的二代NTRK靶向药LOXO-195已经进入临床试验阶段。
AACR 2019年会上报道了LOXO-195在I期临床试验和FDA同情用药计划中的疗效和安全性数据，数据显示LOXO-195治疗NTRK突变客观缓解率45%，安全可耐受。
NTRK突变是耐药的常见原因
第一代NTRK靶向药如拉罗替尼对NTRK融合实体瘤疗效非常好，但是治疗一段时间后患者就会逐渐出现耐药，肿瘤再次增大。
导致第一代NTRK靶向药耐药的常见原因是NTRK基因突变，如NTRK融合肺癌的常见耐药突变是NTRK1 G595R 及 NTRK1 G667S突变，这两个突变属于“溶剂前沿突变“（Solvent Front）。
LOXO-195是第二代NTRK靶向药，可抑制NTRK基因突变，那么它的实际疗效怎样呢？
LOXO-195治疗NTRK突变客观缓解率45%
AACR 2019年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。这些患者先前一次NTRK靶向药治疗中位持续时间为9.5个月。
LOXO-195的I期临床试验探索性剂量由32毫克每天一次口服，至150毫克每天两次口服。
最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％） ，肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
I期临床试验中5例患者出现剂量限制性毒性，4例共济失调/头晕，1例共济失调/呕吐。同情用药计划中有1例患者降低剂量，但没有患者因不良反应停药。
LOXO-195治疗NTRK靶向药耐药患者疗效如图一所示，共29例患者可评估疗效：
（图一）
LOXO-195治疗 “溶剂前沿突变“（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%，这是NTRK融合肺癌常见耐药突变。而LOXO-195对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。
图二为NTRK突变患者肿瘤变化瀑布图，可见大部分患者肿瘤都有缩小。
（图二）
有关患者持续治疗时间，由图三可见NTRK突变（绿色、黄色、红色）患者治疗时间较长（三角形表示仍在治疗），一般在5个月以上。
（图三）
序贯NTRK靶向治疗成为可能
EGFR突变、ALK融合的非小细胞肺癌患者在靶向药耐药后通常会换另一种靶向药继续治疗，这称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。
AACR 2019年会上报道了一个序贯NTRK靶向治疗的案例：
患者是一位58岁女性，患有NTRK融合甲状腺癌。患者在初始的放化疗后5个月就癌症复发，开始接受拉罗替尼治疗，疗效评价为部分缓解。
患者持续治疗了9个月后耐药进展，肝脏转移病灶活检结果显示NTRK1 G595R突变（溶剂前沿突变），之后通过I期临床试验接受LOXO-195治疗，疗效评价为部分缓解。
从图四可以看到，患者腹部转移病灶大量消减，截至数据统计时患者已经接受LOXO-195治疗8.5个月，治疗仍在继续。
（图四）