临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目 / 开普饭

2018年9月WCLC我们团队以壁报发言形式首次公布中国人群EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2018WCLC P2.03-10]，46.30%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，6.17%发生获得性MET扩增，3.09%发生获得性BRAF突变；2018年11月ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO^Asia490O]，其中合并BIM多态性，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增，原发性MYC扩增等可能为EGFR敏感突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。

2018WCLCP2.03-10

2018ESMO^Asia490O

2017年11月ESMO^Asia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR T790M突变非小细胞肺癌患者接受奥希替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMO^Asia414O]，23.08%的患者获得性耐药后继发C797S点突变，16.24%发生获得性MET扩增，8.55%发生获得性KRAS突变；2019年4月ELCC我们团队以大会发言形式首次公布中国人群EGFR T790M非小细胞肺癌患者接受奥希替尼治疗后原发耐药机制[2019ELCC114O]，其中合并BIM多态性，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增，原发性EZH2突变等可能为EGFR T790M突变者接受奥希替尼治疗主要的原发耐药机制。

2017ESMO^Asia414O

2019ELCC114O

2020年ASCO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2020ASCO e21557]，81.25%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，36.25%发生获得性EGFR扩增(部分合并T790M突变），2.08%发生获得性BRAF突变；2019年6月ASCO我们团队首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2019ASCOe20501]，其中合并BIM多态性，EGFR胞外域共存，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增等可能为EGFR少见突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。

2020ASCOe21557

2019ASCOe20501

在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟患者，可高达40%-60%。EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。然而当EGFR发生突变时，导致EGFR信号通路的持续激活，从而导致细胞异常增殖。

中国NSCLC基因突变图谱[1]

EGFR基因突变位点[2]

如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。

EGFR突变型临床病理特点

EGFR突变型肺癌多见于非黏液型、不吸烟、东亚人种的女性肺腺癌，发病平均年龄66岁，肺鳞癌和大细胞可发生EGFR突变但罕见。我们团队关于非腺非小细胞肺癌EGFR突变型的临床特征和预后的研究在《J Thorac Oncol》上公布。

EGFR突变型与ALK融合或ROS1融合一般不会共存，也有文献报道EGFR突变可以与其他基因改变共存，如ALK融合，ROS1融合，KRAS突变等。我们团队关于EGFR突变与ALK融合，ROS1融合，KRAS突变，MET扩增共存型接受靶向治疗疗效相继在《Mol Med Rep》，《Onco Targets Ther》，《Transl Oncol》和《Cancer Biol Ther》上公布。

EGFR继发性点突变

一代和二代EGFR-TKI继发性点突变包括T790M，T854A，L747S，D761Y。

三代EGFR-TKI继发性点突变包括C797S/G，L792H/F/Y，G796R/S/D/A/C，L171Q，L844V，F795S，L718Q，L798I，Q791P/R，P794L，G719A，I789L，M766Q，G724S，E709K，其他继发耐药位点包括20-ins。

复合突变

复合突变指两种及以上不同类型的EGFR突变同时出现。复合突变的发生机制尚不明确，有学者提出，其可能的发生原因为某些少见EGFR突变类型单独出现时不足以导致肿瘤发生，而与其他突变类型复合出现才足以启动癌变。

临床上EGFR复合突变的NSCLC患者不少见，在EGFR突变总数中的发生率约3%-7%，因此明确不同EGFR复合突变类型对TKIs 的敏感性对指导临床用药至关重要。不同EGFR复合突变类型对TKIs敏感性不同，故疗效也各有差异。

常见复合突变

含19del或L858R的复合突变类型最常见，此突变类型对TKIs的疗效反应与19del/L858R单突变相似；Keam等的研究中，EGFR-TKIs治疗含19del或L858R的复合突变类型的NSCLC患者的临床疗效与19del/L858R单突变患者差异不大；且与不含19del或L858R的复合突变类型相比，包含19del或L858R的复合突变的患者对吉非替尼的ORR明显更高（83% vs 29%），mPFS（12.7个月vs 4.9个月）和mOS（24.7个月vs 12.3 个月）也更长。

但是相较之下，EGFR-TKIs治疗包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的复合突变类型患者的疗效相对较差（mPFS在8.0个月左右）。而与常规化疗患者相比，EGFR-TKIs 一线治疗除EGFR原位T790M/突变或exon 20插入突变的少见复合突变患者的中位PFS 可延长6.1个月，因此，一代TKIs可以用作除包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的少见EGFR复合突变类型的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。

少见复合突变

其余EGFR少见突变类型如G719X、S768I、L861Q等鲜少单独出现，多以复合突变的形式存在，例如，G719X+S768I、G719X+L861Q共突变的发生率约占G719X突变总数的24.5%和8.2%。多项研究均提示，G719X、L861Q、S768I单突变的NSCLC患者对一线TKIs的ORR、DCR差异不大，但明显低于G719X +L861Q、G719X +S768I 复合突变类型的患者，mPFS和mOS亦均更短。其余少见的复合突变类型如D761Y/L747S/T854A，复合耐药突变类型为获得性非T790M耐药突变，三代TKIs临床疗效更优。值得注意的是19del+L858R这类复合突变对TKIs疗效一般并不好，ORR很低，PFS也很短，所以这类患者建议用培美曲塞为基础的化疗。

TKIs敏感性分类

一线TKIs敏感复合突变

L858M+L861Q、L858R+K860I、K860I+L861Q、R776H+L858R、R776H+L861Q、R776H+G719A、R776H+G719S、R776G+L858R、L833V+H835L、Q701L+I706T+G719S、L858R+L718V、L858R+G873E、Q701L+I706T+G719S、L858R+A871E、R831C+L861R、V834L+L858R、K860I+L858R、L858R+21A871G、L858R+G873Q、L858R+L833V、S768I+V769L、Q787Q+L858R、E709A+G719S、E709A+L861G、L747S+G719C等；

不敏感突变类型

E746V+L747P、P694S+T710A、R831H+L861Q、T847A+G863S、R850D+L858R、L858R+A859T、L858R+V843I、S695N+ I706T、G719S+L747S、N771_H773dupNPH+V774Nfs*126、V769_D770insDNP+H773*fs*27、E709G+G719C、E709H+G719C、E709K+G719A、E709K+G719C、E709K+G719S、E709K+L858R、E709V+L858R。

敏感性尚不确定

V769L+S768I、E746_A750del+P772_H773insGT、P772_H773insGT+E746_A750del、E746_A750del+H773delinsPNPY、L747_E749del+A750P、F712I+L747_P753delinsS、L858R+E711Q、L858R+R803W、L838V+L858R、E746_A750del+L858R+E711Q、E746_A750del+L747_T751del、E746_A750del+L858R、E746_A750del+H773delinsPNPY、E746_A750del+A729S、L858Rfs*45+L858R、L858R+A871G、L858R+L838V 、L858R+V689M、L858R+S768I、L858R+R776C、S811F+L858R、S811F+L858R、R776C+L858R、G724S+S768I+V769M、G724S+S768I、L861Q+R776C、L861Q+R776H、L833F+L861Q、E709A + G719C、E709A + L858R、E709G + L858R等。

链接：

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