【2979】【醍醐音】之张清媛教授：内分泌药物大梳理，Giredestrant有望带来破局之钥
激素受体阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，这类患者主要治疗方式是内分泌治疗，治疗时间长，管理复杂。同时，20%~40%的患者在一线内分泌治疗后出现耐药，后线治疗方案选择有限，亟需打破困局。为进一步探索乳腺癌内分泌治疗的前沿进展，帮助患者获得更优的治疗方案，【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张清媛教授，就激素受体阳性乳腺癌治疗药物进行盘点，分享新型口服SERD类药物Giredestrant的最新研究成果。
黑龙江省肿瘤防治研究所所长
哈医大附属肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
黑龙江省龙江名医
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会康复与姑息专业委员会第五届委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会中精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）常委
内分泌耐药后选择有限，亟需新型方案打破困局
张清媛教授：在晚期乳腺癌中HR /HER2-乳腺癌占比高达61.8%【1】，位列第一，其主要治疗手段为内分泌治疗。据报道，晚期乳腺癌患者在接受一线内分泌治疗后有20%~40%的患者会出现内分泌耐药【2】。虽然此类患者在耐药后，后续仍建议进行二线或三线内分泌治疗，但后续内分泌治疗的临床获益率却已从一线治疗的70%显著降低至30%【3】，因此内分泌耐药已经成为当下HR /HER2-乳腺癌治疗中不可回避的难题。
目前HR /HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药患者常见的治疗选择为CDK4/6抑制剂、氟维司群和化疗。多项研究【4-6】显示，氟维司群用于内分泌耐药患者，中位无进展生存（PFS）不足10个月，中位总生存（mOS）最长仅为37个月左右；而化疗与内分泌治疗相比，不良反应多，患者生活质量差。另外，尽管CDK4/6抑制剂明显改善了内分泌耐药患者的生存时间，但是仍需要高效剂型且方便的内分泌药物，更好的克服内分泌耐药，延缓化疗时机。因此，内分泌耐药患者亟需新型内分泌治疗方案以提高疗效，改善生存。
内分泌治疗药物大盘点
张清媛教授：现有内分泌治疗药物主要有5类，包括芳香化酶抑制剂（AI）、促性腺激素释放激素（LHRH）类似物、孕激素类药物、选择性雌激素受体调节剂（SERM）和选择性雌激素受体下调剂（SERD）。最常用的是以下3类：
AI包括非甾体类的来曲唑、阿那曲唑和甾体类的依西美坦，其通过使芳香化酶失活从而抑制雄激素向雌激素转化。
SERM以他莫昔芬为代表，具有拮抗雌激素的作用，但同时有部分雌激素激动作用。
SERD以氟维司群为代表，通过与肿瘤细胞表面的ER相结合，降低ER的稳定性，诱导其被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制肿瘤细胞的生长。
图1. 内分泌治疗药物
目前在研的内分泌治疗药物有口服SERD类药物，包括Giredestrant（GDC-9545）、Amcenestrant和Camizestrant（AZD9833）。其中，Giredestrant是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。
体外试验显示【7】，Giredestrant对于野生型和Y537S、D538G突变型ER均具有亲和力，且ER拮抗作用优于氟维司群。相较于氟维司群肌内注射的给药方式，Giredestrant口服给药具有更高的药物暴露剂量，Giredestrant 30mg暴露量是氟维司群500mg暴露量的近10倍（Cmax177ng/ml vs Cmax 28ng/ml）。而在人体试验【8】中，Giredestrant的ER结合率也远高于氟维司群，相对于氟维司群中56%的患者ER结合率＞75%；使用Giredestrant的患者中，78%的患者ER结合率 >90%，而低ER结合率和预后更差相关。作为一种高效、高暴露量、低剂量的新型口服SERD，Giredestrant有望超越氟维司群成为HR 乳腺癌内分泌治疗的新backbone！
Ia/Ib期研究结果荣登2020 ASCO年会，Giredestrant疗效显著
张清媛教授：鉴于临床前研究所表现出的优异疗效和安全性，Giredestrant随后开展了GO39932研究。该研究是一项多中心、开放标签、剂量递增、剂量扩展的Ia/Ib期研究，用于评估Giredestrant单药或与哌柏西利和/或LHRH激动剂联用，在局部晚期或转移性ER /HER2-乳腺癌患者中的安全性、药物代谢动力学（PK）、药物效应动力学（PD）活性和初步的抗肿瘤活性。
图2.GO39932研究研究设计
在Ia期研究【9】中，Giredestrant以4种不同剂量给药：10mg、30mg、90/100mg和250mg，均为每日一次（QD）。在所有剂量下，患者均显示出良好的耐受性，未出现剂量限制性毒性及特别关注的不良事件和与治疗相关的严重不良事件。4种不同剂量均观察到Giredestrant的临床活性，且没有患者因不良事件而减少剂量或停止治疗。
在Ib期研究【10】中，对于既往接受过≤2种治疗的局部晚期或转移性ER /HER2-乳腺癌患者，分别有40人和48人入组队列A和队列B，接受Giredestrant（100mg，qd）±LHRH激动剂方案，或接受Giredestrant（100mg） 哌柏西利（125mg，21天治疗/7天停药）±LHRH激动剂方案治疗。截至2020年1月31日，A和B两个队列的临床获益率（患者肿瘤疾病缓解/稳定≥6个月）分别为55%和81%。在可评估的12例患者中，通过治疗前后的配对活检，观察到Giredestrant给药后患者的ER、PR、Ki67蛋白水平和ER通路标志评分降低。在该研究中，既往接受过氟维司群治疗的患者，以及入组时可检测到的ESR1突变的患者（47%）也都观察到临床获益。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该项研究中期结果进行了公布，该药越来越受国内外专家关注。
Giredestrant强势进军HR 早期乳腺癌治疗，内分泌治疗有望迎来新格局
张清媛教授：除外GO39932研究，Giredestrant也在HR 早期乳腺癌新辅助和辅助阶段进行探索，例如2021 ASCO公布的I期WOO研究数据、2021 ESMO公布的II期coopERA研究数据等，均展现出强劲实力。
WOO研究【11】对ER /HER2-可手术乳腺癌患者在手术前设计了剂量选择，同时通过评估治疗前后匹配的肿瘤组织的治疗效果，采取传统免疫组织化学（IHC）和转录分析提供药效学的早期读数。在10mg（n=15）、30mg（n=18）及100mg（n=13）三个剂量组中Giredestrant均观察到良好的生物活性，且无明确的疾病进展发生，患者耐受性良好，其中30mg组达到了最大ER抑制。
图3. WOO研究设计
而coopERA研究【12】旨在探索Giredestrant联合哌柏西利用于ER /HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入了202例患者，在83例疗效可评估患者中，Giredestrant组的2周Ki67相对减少比例（从基线至第2周几何平均值减少为80%；95%CI 72%~85%）高于安慰剂组(67%；95%CI 56%~75%；P=0.0222)。在基线Ki67≥20%的患者中Giredestrant组相对减少比例为83%，而安慰剂组相对减少比例为71%；在基线ki67< 20%的患者中Giredestrant组和安慰剂组分别为65% vs. 24%，两组患者中观察到Giredestrant一致的Ki67抑制效果。
图4. coopERA研究设计
图5.主要研究终点：治疗2周后Ki67相对减少比例
另外，第2周时，Giredestrant组25%的肿瘤显示细胞周期完全停滞，安慰剂组5%的肿瘤显示细胞周期停滞率，两组差异值为20%（95%CI -37%~-3%)。安全性方面，Giredestrant组发生相关不良事件（AE）的患者比A组AE的患者更少（28% vs 38%)，无≥3级AE或与Giredestrant相关的严重AE。本研究提示，Giredestrant的抗增殖活性优于对照组阿那曲唑，安全性与既往研究结果一致。
基于WOO研究和coopERA研究中Giredestrant良好的抗肿瘤增殖活性，III期lidERA研究也火热开展，其主要探索高危复发风险的I~III期HR /HER2-早期乳腺癌使用Giredestrant对比医生选择内分泌治疗方案的疗效和安全性。期待此项研究未来能够获得优异的结果，改变当前内分泌辅助治疗的格局。
HR 乳腺癌治疗领域新药频出，全程布局尚需进一步探索
张清媛教授：随着CDK4/6抑制剂等新型靶向药物的出现，HR /HER2-乳腺癌迎来了新的突破，但目前HR /HER2-乳腺癌无论是在新辅助/辅助内分泌治疗，还是解救治疗尚有许多问题悬而未决。
对于HR 早期乳腺癌而言，新辅助内分泌治疗作为一种低毒、高效的治疗方式，是非常有潜力的研究方向，但HR /HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗达到完全病理学缓解（pCR）的患者比例较小，仅为17%左右【13】。WOO研究和coopERA研究均观察到新型口服SERD类药物Giredestrant所展现出的良好的抗肿瘤增殖活性以及耐受性，这为III期lidERA研究的开展给予了强大的信心。
在HR /HER2-乳腺癌辅助治疗领域，除外单纯内分泌药物辅助治疗，CDK4/6抑制剂联合方案以及内分泌联合化疗方案也正在探索中，但仅有阿贝西利辅助治疗方案获得阳性结果，未来仍需更多证据支持。
对于HR /HER2-晚期乳腺癌，若无内脏危象，应首选内分泌联合靶向药物治疗。PALOMA、MONALEESA、MONARCH等系列研究【14】已经证实CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗均可显著延长患者的PFS，降低患者疾病进展风险。此外，PI3K/AKT/mTOR通路抑制，如PI3K抑制剂、AKT抑制剂等也是十分有潜力的药物，相关研究证实其联合内分泌治疗可以显著克服内分泌耐药。
总体而言，HR 乳腺癌的靶向治疗药物正在如火如荼的发展，目前已有多项药物展现出良好的疗效并成功获批适应证。同时，结合在最新研究数据，Giredestrant作为一种新型高效、口服的SERD，临床前研究显示较其他口服SERDs更高效，同时相比其他SERD暴露量更高、服用剂量更低，其有望成为成为HR 乳腺癌内分泌基石药物。因此，未来如何排兵布阵，为患者选择合理的药物将是热点研究方向。
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10. Lim et al. ASCO 2020 (Abstract 1023; poster presentation).
11. Moore HM, et al. ASCO 2021. (Abstract 577; poster presentation).
12. S.A. Hurvitz, et al. ESMO 2021.（Abstract LBA14；Mini oral session）
13. Sella T, et al. JAMA Oncol. 2021 Sep 9.
14. 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.