阿尔兹海默症疗法深度报告：从淀粉样蛋白、Tau蛋白药物到干细胞、基因疗法
《柳叶刀》2020年的一份报告提到，全世界大约有5000万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增加到1.52亿。阿尔茨海默症（AD）占痴呆症的大部分，因此该领域迫切需要新药来减缓疾病的进展。
不幸的是，尽管已在AD疗法开发中投入了大量金钱，但迄今为止几乎没有看到“实际”成果。几十年来，唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物，而这种药物只对症状有影响，且效果轻微。
发现AD的潜在机制和寻找能够阻止导致神经元破坏的致病步骤的药物是一个非常漫长且耗资巨大的过程。至今人们对 AD 的发病原因和具体机制尚不完全清楚，目前药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。多年来，研究人员集中精力研究AD在大脑中可见的生理现象，即细胞外淀粉样斑块和细胞内tau蛋白缠结。这在很大程度上是一项吃力不讨好的任务，有超过200个失败的项目，其中许多项目在被放弃之前进入了昂贵的III期测试阶段。
在今年的AD协会国际会议上，来自美国抗AD组织的分析显示：尽管“减员率”很高，但靶向淀粉样蛋白的药物在AD晚期临床试验的32个候选药物中仍占13个，约占40%，比例和前一年差不多。剩下的19种药物分为其他几种方法，从靶向tau蛋白的尝试到混合使用其他药物，目的是保护神经元不退化，阻断与痴呆症相关的炎症和代谢过程。
8月24日，Fierce Biotech上发布的一份报告详细盘点了在研AD疗法管线。需注意的是，其中的许多预测和时间表都是在COVID-19疫情前进行的，因此，如果疫情影响持续的时间太长，这些计划/预测可能显得过于激进。不过很多预测都处于现在到2022年之间，所以有一点可以肯定，即未来几年时间里AD领域将会有大量新闻。
淀粉样蛋白药物
神经元（蓝色）中的淀粉样斑块（黄色）是阿尔茨海默症的特征之一。
根据“淀粉样蛋白假说”，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生引发了一系列导致AD临床综合征的事件。最接近支持这一观点的药物是Biogen的aducanumab，它能与聚集的Aβ结合并使其从体内清除。
几年前，根据两个III期试验结果的无效性分析，aducanumab似乎注定要加入抗淀粉样蛋白同类产品的垃圾堆中。去年，该公司表示对数据的重新分析发现更高剂量下的实验结果出现了戏剧性的变化，aducanumab又重新启动了上市申请，堪称“起死回生”。
不过，有人质疑即使获得批准，这是否会向前迈进一大步，还是像目前已获批准的AD药物一样，最终带来的益处微不足道，无助于减轻AD的负担。与此同时，淀粉样蛋白阴性试验持续出现，进一步破坏了淀粉样蛋白假说，尽管它的支持者认为答案在于尽早，甚至在症状出现之前开始治疗。
今年2月，罗氏和礼来分别报告了DIAN-TU试验中两种药物gantenerumab和solanezumab的试验结果，结果表明，在对早发、遗传性AD患者进行至少4年的治疗后，没有取得任何改善。礼来的solanezumab是一种针对Aβ中心区域的人源化抗体，而罗氏的gantenerumab是一种全人源化抗体，结合在Aβ的N-末端表位。目前的希望是把它们结合起来，也许可以提高它们的活性。研究人员正在评估这种联合疗法是否能产生任何益处。
罗氏表示，尽管先前的III期试验未达到主要和次要疗效终点，但它仍将致力于gantenerumab的研究，而且预计2022年会有更高剂量的III期试验数据。几年前，Solanezumab也在轻度AD患者中失败，但它仍在进行一项针对淀粉样物质堆积但没有认知障碍迹象人群的研究。礼来公司也在尝试比早期研究中使用的剂量更高的solanezumab，其结果预计将在2022年晚些时候公布。
另外，参与DIAN-TU试验的研究人员并不沮丧，他们正在选择更多的药物在患者群体中进行测试。现在，新一代的药物正试图通过不同的机制来减少淀粉样蛋白，有时也同时作用于其他药物靶点。
其中包括礼来公司的donanemab (LY3002813)，这是一种主动免疫疗法，旨在刺激患者的免疫系统攻击并破坏Aβ，该疗法正在进行II期试验，试验结果将于2021年公布。辉瑞和强生的AN-1792是第一种治疗AD的活性免疫治疗药物，但多年前由于安全性和有效性而放弃了研发。
不过，这并没有阻止其他公司的努力，接力棒正在传递给小公司。例如：
借助美国国立卫生研究院（NIH）国家老龄化研究所（NIA）的4700万美元的资助，生物科技公司Alzheon正在推进其先导药物ALZ-801的III期研究，ALZ-801能够阻止大脑中淀粉样低聚物或可溶性淀粉样分子形成。ALZ-801不能在一般的AD人群中显示疗效，但可通过靶向治疗同时具有APOE4基因变体两个拷贝的早期AD患者来提高成功几率。公司计划在明年初开始对300名受试者进行试验。
西班牙生物技术公司Araclon正在对一种名为ABvac40的活性免疫治疗药物进行测试，研究于2017年在欧洲启动。在美国，United Neuroscience正在对UB-311进行IIa期研究，该研究将于2021年完成。这两种药物都被设计用来清除Aβ而不会引发大脑炎症。
与此同时，韩国的AriBio公司正在关注AR1001，一种口服活性PDE-5抑制剂，可以助力清除血液中有毒Aβ寡聚体，也被认为可以抑制神经元细胞死亡，恢复AD中丢失的神经突触。该药去年在轻度至中度AD痴呆患者中进行II期测试。
不可否认的是，淀粉样蛋白作为AD治疗首要目标的地位已经明显受损，尤其是因为大约40%的70岁以上老人有淀粉样斑块，但没有痴呆症。许多专家认为，与以下部分中的一些药物联合使用是未来的方向。
神经保护剂
神经保护药物旨在保护常见的脑细胞——神经元。（图片来源：Pixabay）
抛开去除大脑中有毒因子的想法不谈，一些科学家已经把注意力转向保护神经元不退化，避开了淀粉样蛋白/ tau蛋白难题。
在这一领域的生物技术公司中，AgeneBio正试图重新利用癫痫药物左乙拉西坦来治疗Aβ诱发的大脑海马区过度活跃。该公司认为，过度活跃会导致AD轻度认知障碍患者的神经细胞退化。2019年初，该公司开始了AGB101制剂的III期Hope4MCI试验，此前II期试验的数据表明该药可以改善记忆得分。
Biohaven Pharma的方法则是用troriluzole来靶向神经递质谷氨酸，troriluzole是被批准用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的riluzole的前药。ALS是一种与高水平谷氨酸有关的神经退行性疾病，谷氨酸活性过度也是AD的一个特征。Troriluzole正处于轻度至中度AD的II期试验阶段，数据将于2021年第一季度公布。
Cognition Therapeutics也在这一领域发挥作用，它的药物CT1812被认为是通过与sigma-2受体竞争来保护突触免受Aβ引发的神经毒性级联反应的影响。CT1812目前正在将轻中度AD患者纳入II期计划，预计今年晚些时候会有结果。
其他参与者还包括Neuraly，该公司去年筹集了3600万美元的A轮融资，将其长效GLP-1受体激动剂NLY01推进临床，因为临床前数据表明，它可以通过阻断免疫细胞的毒性激活来防止神经细胞丢失。
Athira Pharma（前身是MS Biotech）正在测试一种名为NDX-1017的小分子药物，该药物基于肽血管紧张素IV，据说可以恢复大脑中失去的神经连接，并刺激新的神经连接的生长。该公司在4月份获得了8500万美元的新资金，以支持II/III期试验。
此外，Pain Therapeutics（最近更名为Cassava Sciences）目前正在开发旨在治疗AD多种病理过程的药物PTI-125。作为FLNA抑制剂，PTI-125能稳定大脑中的一种支架蛋白，从而改善神经功能，减少炎症。到目前为止，其结果喜忧参半。NIH资助的第II阶段试验在今年春天取得了积极的IIa期结果，但5月份公布的IIb期数据显示，该药未能降低大脑和脊髓液中阿尔茨海默氏症生物标志物的水平。
不过，该公司拒绝放弃。6月，Cassava宣布计划重新挖掘患者样本，评估PTI-125患者的认知能力。公司首席执行官Remi Barbier当时说：“我们认为，通过仔细检查临床数据、产生数据的方法以及药物对认知的影响，我们可以反思从我们的IIb期研究中可以学到什么。”这些分析将为Cassava的PTI-125计划提供信息。
在II期试验阶段候选药物中，同样值得一提的是PharmatrophiX’的中期P75NTF阻滞剂LM11A-31-BHS，它可以减轻动物模型中的Aβ毒性；NeuroActiva公司的NA-831，据称可以结合神经保护和刺激新神经元生长；以及Actionogen的Xanamem（UE2343）旨在阻断中枢神经系统中应激激素皮质醇的活性。
调节代谢
位于Dallas的德克萨斯大学西南医学中心的研究人员正在测试常用的血压和胆固醇药物，以降低痴呆的风险。（图片来源：Tomasland/CC BY 2.0）
一些研究人员认为AD可以被称为“3型糖尿病”，因为有些形式的AD似乎与胰岛素抵抗有关，而胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要问题。患有2型糖尿病的人似乎更容易患上老年痴呆症或血管性痴呆症。这一假设已经促使主要来自学术界的临床研究人员对AD中已确定的糖尿病和心血管药物进行研究。
在这些项目中，德克萨斯大学西南医学中心的rrAD试验正在测试血管紧张素2受体阻滞剂氯沙坦、钙通道阻滞剂氨氯地平和胆固醇药物阿托伐他汀，目的是降低痴呆患者的血管风险。结果将于2021年公布。
Kansas大学也在一项涉及轻度至中度AD患者的小研究中测试阿斯利康的糖尿病药物Farxiga（达帕列维嗪），而英国帝国理工学院在GLP-1激动剂利拉鲁肽（由诺和诺德公司销售的一款2型糖尿病药物）的II期试验中采取了类似的方法，两项试验都将在接下来的几个月内宣布结果。
当然，生物制药公司也在研发针对AD代谢紊乱的新型药物。T3D Therapeutics 公司去年底筹集了1500万美元，以推进一种防止大脑中蛋白质错误折叠的药物的试验。该公司表示，错误折叠是由不适当的葡萄糖和脂肪代谢引起的。
今年4月，埃默里医学院领导的一个研究小组发现，AD相关的认知障碍与调节葡萄糖代谢的蛋白质有关。他们鉴定出的蛋白质可以作为新的药物靶点。
替代疗法
一种从海藻中提取的AD药物在III期试验之前在中国获得了有条件批准。（图片来源：bluebudgie/Pixabay）
其他治疗方法也在测试中，其中包括一种在中国被批准治疗AD的药物。去年，绿谷制药的海藻衍生药物甘露寡糖二酸（GV-971）在III期试验之前获得了有条件批准。
甘露寡糖二酸是从海藻中提取的一种低聚糖化合物，据其开发人员介绍，在早期的研究中，早在第4周，它就可以在统计学意义上改善轻度至中度AD患者的认知功能。
据悉它可以通过多种方式作用于淀粉样蛋白和tau蛋白，减轻炎症，增强细胞的线粒体功能和支持胆碱能神经传递。但专家们对这些数据有一些怀疑，并希望从正在进行的试验中看到更多的数据。
同时，Amlynx公司正在进行一项II期试验，其主要候选药物AMX0035靶向参与神经元变性的线粒体和内质网依赖性通路。该公司在7月初获得了3000万美元的资金，用于资助该试验和另一项ALS试验。
另一个采用非传统治疗方法的是Cortexyme的first-in-class疗法COR388。它以脑内牙龈卟啉单胞菌感染为目标，该公司认为这种细菌会导致AD的退化症状。这个假设认为淀粉样蛋白是对感染的免疫应答，因此抑制它可能会使情况恶化。
Tau蛋白药物
UCB与罗氏公司达成1.2亿美元的协议，开发一种旨在阻断或减少tau蛋白积聚的抗体UCB0107。（图片来源：UCB）
早在淀粉样蛋白药物第一次试验开始产生令人失望的结果之前，一些研究人员就开始关注一种通常参与物质进出神经元的蛋白质——tau蛋白。在AD中，tau蛋白异常过度磷酸化，从而聚集在一起形成不溶的缠结，就像淀粉样蛋白一样，对神经细胞有毒。
开发中进展最快的抗tau蛋白药物是TauRx的tau聚集抑制剂LMTX（hydromethylthionine mesylate）。不幸的是，在2016年报告的III期试验中，将其添加到Aricept疗法中时，未能显示出优于安慰剂的益处。TauRx毫不犹豫地在2018年开始了一项新的名为Lucidity的II/III期试验，使用低剂量的LMTX单药疗法。该公司认为LMTX单药疗法在症状和脑萎缩方面有统计学意义的益处。完整的清晰度数据预计在2021–2022年获得。
LMTX的黯淡表现并没有阻止生物制药公司研究和授权tau蛋白项目。AbbVie有一种抗体叫做ABBV-8E12，在II期的测试中，它能与异常的tau蛋白缠结结合，试图阻止神经元间的扩散。去年，该疗法在进行性核上麻痹（PSP）的II期临床试验失败，但这一不足并没有影响AD的研究。研究人员表示，PSP试验中的患者处于晚期诊断阶段，而AD试验中的“tau蛋白病变”阶段相对较早。ABBV-8E12的AD II期试验结果将于今年晚些时候公布。
与此同时，Biogen和Genentech也在采取类似的策略，他们的抗tau蛋白抗体BIIB092和semorinemab（RO7105705）也在进行中期试验，礼来和强生也有早期候选药物。
Biogen对AD研究的坚定承诺促成了最近两起涉及tau蛋白的授权交易。去年12月，Biogen以4500万美元预付款从Ionis Pharmaceuticals获得了一种靶向tau蛋白的I期在研反义疗法“IONIS-MAPTRx”。继这项交易之后，该公司于今年2月以3.3亿美元预付款从Sangamo公司获得一种名为ST-501（基于调控基因表达的锌指核酸酶技术）的临床前阶段药物。这两种药物都被设计用来阻止中枢神经系统中tau蛋白的产生。
罗氏致力于其抗淀粉样蛋白AD疗法，同时也正在增加tau蛋白靶向治疗方案的研发投资。它以1.2亿美元预付款从UCB获得一款单抗UCB0107，来阻止和减少tau蛋白的积累。根据与罗氏的协议，这家比利时制药商将资助并开展阿尔茨海默氏症的概念验证研究。如果一切顺利，罗氏可以从UCB接管研发工作。如果相关的所有里程碑都能兑现，这笔交易可能为UCB带来高达20亿美元的总收益。
Tau管线中还有很多其他的方法正在酝酿中。Anavex Life Sciences正在进行Anavex 2-73（blarcamesine）II期试验，该药是一种GSK-3b抑制剂，被认为可以阻止tau蛋白的磷酸化。NIH正在测试诺华公司被批准用于治疗白血病的Abl激酶抑制剂Tasigna（nilotinib），该药正处于AD试验中期阶段。Tasigna阻断了赖氨酸乙酰化，这是tau蛋白中另一种与疾病过程有关的化学变化。
一些研究小组正在探索抗tau蛋白的主动免疫。Axon Neuroscience的AADvac1II期试验数据表明其能引起免疫反应，对抗修饰形式的tau蛋白，并减少神经退行性变的生物标志物。到目前为止，该公司还没有关于症状或脑萎缩的数据。Temple大学的研究人员也发现了一种新的方法来防止Aβ和tau在大脑中的积累，这种方法可以帮助脑细胞识别缺陷蛋白质，并在它们聚集之前稳定或去除它们。该项目仍在动物试验中，但研究人员目前正在努力寻找能够解决与AD相关多个病理学过程的药物。
抗炎
虽然炎症已被认为与AD有关多年，但最近才成为药物研究的焦点。（图片来源：CC0）
三十年来，炎症一直被认为是AD的一个可能的驱动因素，但最近人们对它作为治疗目标的兴趣才猛增。一方面，一些研究表明，多年来用抗炎药治疗类风湿关节炎的人群似乎对AD有抵抗力。另一方面，一些有趣的数据表明，神经胶质细胞的激活可能通过释放白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子来驱动AD的慢性炎症。
目前的抗IL-1和TNF药物的抗体太大，无法穿过血脑屏障进入中枢神经系统，这就降低了它们自身减轻神经炎症的可能性，不过试验中的其他一些药物并没有这样的局限性。
其中最受欢迎的是Aztreathers公司的ALZT-OP1，它是肥大细胞稳定剂色甘酸钠和抗炎药布洛芬的组合。ALZT-OP1正在进行AD早期的Cognite试验，预计年底前完成。该公司表示，这种药物可以抑制炎症，将小胶质细胞转变为“神经保护状态”，并阻止淀粉样蛋白的聚集。
另一个晚期候选药物是AB Science的masitinib，一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，靶向CSF1R，它也作用于肥大细胞和炎症，并已显示出一些对ALS有效的证据。Masitinib之前在胰腺癌和胃肠道间质瘤中未能成功，现在正被用于轻度到中度AD。
此外，EIP制药公司已经接管了Vertex公司的neflamapimod，该药之前被开发作为类风湿关节炎药物。它是p38 MAP激酶α酶的抑制剂，该酶在炎症导致的海马损伤中起作用，而海马损伤会影响学习和记忆的形成。该公司称，去年11月在AD临床试验会议上公布的IIb期试验的生物标志物数据支持了其提出的AD作用机制，并提供了记忆改善的证据。
与此同时，Tetra Discovery正在研究BPN14770。这是一种PDE 4抑制剂，与安进的银屑病治疗药物Otezla（apremilast）属于同一类别。该药正处于AD的中期测试阶段，它的潜力促使日本制药商Shionogi在今年3月购买了Tetra 50%的股份，并有权彻底收购该公司。
然而，历史表明，Shionogi的举动可能是一场赌博。因为许多PDE4药物已经在AD中失败，包括Schering的rolipram、Roche/Memory Pharma的MEM1414和默克的MK-0952。
干细胞和基因疗法
一批基因疗法正在进入AD的临床测试，但结果并不理想。
在这些AD候选药物之后，是一个越来越长的基于干细胞和可以将新的基因引入患者细胞的病毒载体的高科技疗法清单。
干细胞可以成长为神经元，因此有潜力修复由AD引起的退化性脑损伤。该领域的玩家Nature Cell Co.正在开发一种研究型药物AstroStem（基于从患者脂肪组织中提取的间充质干细胞）。这家生物技术公司正在韩国的一家医院和美国的3家临床中心进行I/II期的AstroStem试验。结果原本是去年公布，但到目前为止还没有关于数据的消息。
另一家韩国生物技术公司Medipost于今年1月在Samsung医疗中心完成了从脐带血中提取的神经干细胞MSC疗法的IIa期试验。初步结果表明，该疗法正在导致淀粉样斑块在一些患者中消失，但需要更长时间的随访来衡量其他效果。
紧随其后的是佛罗里达州的生物技术公司Longeveron，该公司于去年12月完成了一项来源于健康成年捐献者骨髓的基于间充质干细胞疗法的I期试验招募。该公司估计，最终的试验结果将于2020年底公布。
一批基因疗法也正从小型生物技术公司和学术研究小组进入AD的临床测试，尽管目前的结果并不理想。
Sangamo是这一领域的早期推动者，其候选药物 CERE-110最初是由Ceregene开发的，使用腺相关病毒（AAV）载体将神经生长因子的基因传递到大脑中痴呆症退化的区域。它安全但无效，并于2015年被放弃。
不过，其他研究小组也在加紧研究，包括Voyager Therapeutics，他们与Abbbie联手开发了一种AAV疗法，这种疗法可以在大脑中产生“vectorized”抗tau蛋白抗体，尽管这种疗法仍处于非常早期的发展阶段。
在临床阶段基因治疗项目中，康奈尔大学的一个项目专注于ApoE4基因，该基因长期以来被认为是AD的一个危险因素。大约25%的人有一个ApoE4拷贝，这使患上早发性AD的风险增加了一倍，而2%的人有两个拷贝，使得风险增加了3到5倍。
康奈尔大学威尔医学院的研究小组已经测试了一种策略：用另一种被称为APOE2的基因取代APOE4，这种基因似乎不具有这种高风险。的确，对于携带APOE4和APOE2拷贝的人来说，后者的存在似乎可以减轻风险。
I期试验是用AAVrh.10hAPOE2基因疗法治疗15名受试者，主要关注安全性，结果将于2020年晚些时候公布。有趣的是，这种方法可以作为AD高危人群的预防措施。与此同时，麻省理工学院的科学家们正在探索CRISPR基因编辑如何将APOE4原位转化为APOE2。
南佛罗里达大学的另一个研究小组正在研究一种针对β-arrestin-2蛋白的基因疗法，这种蛋白会干扰大脑中tau蛋白的清除，尽管这还处于动物试验阶段。
与此同时，初创公司telcelyte提出了一种基因疗法来重建脑胶质细胞的端粒（染色体末端基因帽，当细胞分裂时会缩短）。该公司设想使用一种病毒载体将端粒酶基因TERT的拷贝递送到中枢神经系统，恢复健康的胶质细胞功能。
总的来说，目前所展示的药物和机制越来越广泛，这给人们带来了一些乐观的理由，并暗示生物制药行业在未来几年有可能找到帮助AD患者的新方法。或许接下来的十年，这一希望就将成为现实。
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