《柳叶刀》重磅：一年卖70亿的K药，单药一线治疗肺癌再获突破
药物：Keytruda
杂志：THE LANCET
亮点：
1）《柳叶刀》发布重磅数据，K药单药一线治疗非小细胞肺癌再获突破
2）AACR数据显示，K药可在近五分之一的小细胞肺癌患者中引起缓解
Keytruda是默沙东公司的一款抗癌PD-1抗体，业内简称K药。自2014年首次被FDA批准用于治疗黑色素瘤以来已累积多达11个适应症，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈癌、膀胱癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌等。
图片来源：THE LANCET
4月4日，顶级医学期刊《柳叶刀》发布了K药单药一线治疗NSCLC的一项重要新进展[4]。
研究涉及的名为KEYNOTE-042的随机、开放标签III期试验（NCT02220894）在32个国家的213个医疗中心进行。符合招募资格的局部晚期或转移性NSCLC成年患者（≥18岁）需要同时满足以下几个条件：1）先前未接受过治疗；2）不含敏感性EGFR突变或ALK易位突变；3）ECOG表现状态得分（评估肿瘤患者状况的重要指标，可以帮助预判患者预后，也可以估计患者对各种治疗的耐受程度）为0或1；4）预期寿命为3个月或更长；5）PD-L1阳性（TPS≥1%）。
入组的患者以1:1的比例被随机分配接受K药或研究者选择的基于铂类的化疗方案的治疗。K药每3周给药200 mg，持续35个周期；化疗方案持续4-6个周期。
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2014年12月19日至2017年3月6日期间，1274例患者（男性902例；女性372例；中位年龄63岁）被分配接受K药(n=637)或化疗(n=637)治疗。其中，47%的患者PD-L1 TPS≥50%；64%的患者PD-L1 TPS≥20%。
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截止2018年2月26日，中位随访达12.8个月。在TPS≥50%、TPS≥20%或TPS≥1%的三组人群中，K药单药治疗组的总生存期均显著长于化疗组。对于TPS≥50%的患者，K药治疗组和化疗组的中位总生存期分别为20.0和12.2个月；对于TPS≥20%的患者，K药治疗组和化疗组的中位总生存期分别为17.7和13.0个月；对于TPS≥1%的患者，K药治疗组和化疗组的中位总生存期分别为16.7和12.1个月。总生存期获益程度随着患者PD-L1 TPS的增加而增加。
安全性方面，在K药治疗组，18%的患者发生了与治疗相关的≥3级不良事件；而在化疗组，这一数据为41%。
风险效益分析表明，K药可作为单药，一线治疗不含敏感EGFR或 ALK突变且PD-L1 TPS较低的局部晚期或转移性NSCLC患者。《柳叶刀》同期发表的一篇评论文章指出，KEYNOTE-042为确立晚期NSCLC的最佳一线治疗方案提供了重要的证据。
2016年·单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC患者
图片来源：NEJM
K药是全球首个获批治疗NSCLC的免疫检查点抑制剂。首个引发轰动的批准发生在2016年10月：FDA批准了K药一线治疗肿瘤高表达PD-L1且不含EGFR 或ALK突变的转移性NSCLC患者。PD-L1表达水平的高低以肿瘤比例评分(tumor proportion scores,TPS)进行定义，TPS≥50%被定义为高表达。这一获批是基于代号为KEYNOTE-024的随机、开放标签III期试验。试验随机分配305例患者接受K药或基于铂类的标准化疗方案（共5种）治疗。结果显示，K药治疗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，化疗组的这一数据为6.0个月。两组估计的6个总生存率分别为80.2%和72.4%；响应率分别为44.8% 和27.8%。此外，两组分别有73.4%和90.0%的患者发生与治疗相关的不良事件。这些数据表明，在治疗50%的肿瘤细胞表达PD-L1的晚期NSCLC患者中，与基于铂类的标准化疗相比，K药治疗与PFS和总生存期显著延长以及不良事件减少有关[1]。
2017年·联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC患者
2017年5月，K药一线治疗肺癌再获突破：FDA批准K药联合培美曲塞和卡铂（一种常用的化疗方案）一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者，且不限定患者的PD-L1表达情况。这一批准是基于II期临床研究KEYNOTE-021 G1队列的数据。参与试验的123例先前未接受治疗的转移性非鳞状NSCLC患者的肿瘤均不含EGFR或ALK突变。试验中，K药+培美曲塞和卡铂联合治疗组的客观缓解率是培美曲塞和卡铂单独治疗组的近2倍（55% vs 29%）。此外，联合治疗组PFS也有所改善，中位PFS为13.0个月；培美曲塞和卡铂单独治疗组的这一数据为8.9个月。不过，由于这一批准属于“加速批准”，因此，能否转为“完全（常规）批准”取决于后期试验对临床效益的验证。
图片来源：NEJM
2018年8月，基于III期、随机、多中心、双盲、主动对照试验KEYNOTE-189的数据（n=616），FDA将K药联合培美曲塞和卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的批准转为“完全批准”。具体来说，KEYNOTE-189共包括616例患者，以2:1的比例被随机分配到K药联合化疗组或化疗单独治疗组。中位随访10.5个月后，K药联合化疗组，12个月的估计总生存率为69.2%，而化疗单独治疗组的这一数据为49.4%。尤其值得一提的是，总生存率的改善不受患者肿瘤PD-L1表达情况的影响。K药联合化疗组的中位PFS为8.8个月，化疗单独治疗组为4.9个月[2]。
图片来源：NEJM
总结来说，来自KEYNOTE-189的结果表明，在先前未接受治疗的、不含EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC患者中，K药联合培美曲塞和卡铂使得总生存期和PSF显著延长，死亡风险降低了一半。
2018年·联合化疗一线治疗鳞状NSCLC患者
图片来源：NEJM
2018年10月，K药又收获一线治疗转移性鳞状NSCLC适应症。FDA批准K药联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC患者，无论患者PD-L1表达情况如何。
图片来源：NEJM
这一获批是基于随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期试验KEYNOTE-407的数据。试验中，559例患者以1:1的比例被随机分配，中位随访7.8个月后，K药联合化疗组的的中位总生存期为15.9个月，而化疗单独治疗组这一数据为11.3个月；两组的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月。总结来说，与化疗单独治疗相比，K药联合化疗显著改善了总生存期和PFS，使死亡风险降低了36%[3]。
除了一线治疗，K药还可以用于治疗肿瘤含有EGFR或ALK突变但对EGFR或ALK抑制剂治疗无响应或响应停止的晚期NSCLC患者，以及肿瘤呈PD-L1阳性（TPS≥1%）但对含铂化疗方案无响应或停止响应的NSCLC患者（属于二线及以上治疗）。
得益于先前在NSCLC领域累计的治疗优势，2018年K药销售额突破70亿美元大关（去年K药在美国超过60%的销售来自肺癌），较2017年上涨88%，且首次反超BMS公司的PD-1抗体Opdivo。如果基于《柳叶刀》发布的最新数据，K药在一线治疗NSCLC方面再被批准新的补充生物制剂许可（sBLA）申请，必将继续刺激其销售额的增长。
2019年·有望单药三线治疗SCLC患者
最后，需要补充的是，除了NSCLC，今年2月，默沙东公司宣布，FDA已接受了K药作为单药三线治疗晚期小细胞肺癌(SCLC，占所有肺癌的10%-15%)患者的sBLA申请，并授予了优先审查资格。
这一K药新适应症的加速批准申请是基于II期试验KEYNOTE-158和Ib期试验KEYNOTE-028的结果。相关数据已于不久前在AACR上被公布。K药可在近五分之一（19.3%；16/83）的SCLC患者中引起缓解，其中，2例患者完全缓解，14例患者部分缓解。超过一半病情缓解的患者获得治疗益处持续18个月或更久。试验暂未评估PD-L1表达对K药治疗SCLC的影响。尽管试验存在局限性（单臂研究等），但研究者们认为，K药单药治疗可提供持久临床效应且毒性可控的潜力对这类难治性患者来说是新的希望。
K药究竟还能多牛？一起期待吧！
相关论文：
[1] Martin Reck et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2016).
[2] Leena Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2018).
[3]Luis Paz-Ares et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM(2018).
[4] Tony S K Mok et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locallyadvanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised,open-label, controlled, phase 3 trial. The Lancet(2019).
参考资料：
1# 默沙东2018财报：Keytruda反超Opdivo突破$70亿，宫颈癌疫苗激增近40%
2# 重磅！Keytruda（K药）在中国大陆获批肺癌一线联合治疗！
3# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Metastatic NSCLC for First-Line Treatment of Patients Whose Tumors Have High PD-L1 Expression (Tumor Proportion Score [TPS] of 50 Percent or More) With No EGFR or ALK Genomic Tumor Aberrations
4# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) as First-Line Combination Therapy with Pemetrexed and Carboplatin for Patients with Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Irrespective of PD-L1 Expression
5# FDA Approves Expanded Label for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Pemetrexed (ALIMTA®) and Platinum Chemotherapy for First-Line Treatment of Patients with Metastatic Nonsquamous NSCLC, with No EGFR or ALK Genomic Tumor Aberrations
6# FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
7# Pembrolizumab for all PD-L1-positive NSCLC
8# FDA Grants Priority Review to Merck’s Supplemental Biologics License Application for KEYTRUDA® (pembrolizumab) Monotherapy for Third-Line Treatment of Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC)
9# Keytruda Benefits Reported at AACR for Advanced Small Cell Lung Cancer