第一张“肺部地图”出炉！36000+细胞，提示哮喘治疗新靶点 | Nature子刊
哮喘，一种常见的肺部疾病，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症。这种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。患者呼吸困难，难以获得足够的氧气。早在2015年，全球就有超过3.5亿人患有哮喘。
虽然哮喘可以通过药物治疗控制，但这种慢性气道炎症疾病会引发持续的问题，并且有严重的、危及生命的急性发作风险。为了开发新的有效药物，人们需要更好地了解健康的肺细胞与哮喘肺细胞的区别。
6月17日，来自英国维康基金桑格研究所、格罗宁根大学医学中心等机构的研究人员在Nature Medicine上报道了他们的最新成果：首次绘制了哮喘患者和正常人的肺部和气道细胞“地图”，并且还在哮喘患者身上发现了一种全新的产生粘液的细胞状态[1]。
图片来源：Nature Medicine
为了探索正常肺部和上呼吸道的细胞类型，研究人员使用单细胞测序技术分析了17个健康志愿者中来自鼻腔和3个不同肺部区域的36000多个细胞，这使他们能够准确地看到每个细胞中哪些基因是活跃的，并识别出特定的细胞类型。
图片来源：Nature Medicine
然后，研究人员检测了来自6名哮喘患者的肺部样本中的不同细胞类型和活性，并将其与正常肺部样本进行比较。他们发现正常肺和哮喘肺的细胞有明显的差异：后者黏液细胞增生，杯状细胞数量显著增加；此外，杯状细胞的转录表型发生了改变，促炎和重塑基因NOS2、CEACAM5和CST1的表达明显上调。
图片来源：Nature Medicine
哮喘的症状之一是粘液过量分泌。研究人员在哮喘患者的肺中发现了一种新的粘液生成细胞状态，即粘液纤毛细胞数量显著增加。这些粘液纤毛细胞代表纤毛细胞的一种过渡状态，并有助于粘液细胞增生。
同时在杯状细胞中，他们也观察到一些粘液基因共表达，包括MUC5AC和CEACAM5以及纤毛基因FOXJ1和PIFO。进一步分析粘液纤毛细胞和杯状细胞的转录图谱发现，与杯状细胞相似，粘液纤毛细胞表达关键哮喘基因，如CST1和POSTN，表明这些细胞可以促进气道炎症和重塑。
图片来源：Nature Medicine
这项研究揭示了正常肺和哮喘肺在细胞以及它们如何相互沟通方面的巨大差异。与正常肺中广泛的细胞通讯相比，哮喘肺中有更多的炎症TH2细胞，并且它们发送了绝大多数的细胞信号。
文章共同通讯作者Martijn C. Nawijn博士说：“我们已经知道炎性TH2细胞在哮喘中起作用，但直到现在我们才知道这种影响有多大。在正常人中，各种细胞相互沟通，以保持气道正常工作。但在哮喘患者中，几乎所有这些相互作用都消失了，取而代之的是炎症细胞似乎完全控制了气道的通讯。”
了解哮喘患者的肺细胞类型和它们的沟通方式，可以帮助研究人员寻找新的药物靶点，来阻止细胞对炎症信号作出反应，并帮助恢复正常的肺功能。
肺部“地图”还显示，位置对肺细胞很重要。研究表明，肺部不同区域的细胞具有非常不同的细胞活性，这对研究药物靶点和设计药物实验有进一步的意义。
“作为人类细胞图谱计划的一部分，我们创建了第一份全面的肺细胞地图。我们的大规模开放获取数据揭示了不同细胞的活性、通信路径和位置。该图谱将为进一步的肺部研究提供巨大的资源，我们希望它能帮助确定缓解哮喘的潜在的新治疗靶点。”另一位共同通讯作者Sarah A. Teichmann博士总结道。
小结
领域：哮喘
杂志：Nature Medicine
亮点：
1）来自英国维康基金桑格研究所等机构的研究人员绘制了第一个全面的肺部细胞“地图”，揭示了每种细胞类型的身份以及不同细胞的活动、通信路径和位置，这将为进一步的肺部研究提供巨大的资源。
2）这些图谱揭示了哮喘气道和正常气道之间的差异，并确定了肺部细胞是如何相互沟通的。了解这些细胞及其信号将有助于找到治疗哮喘的新靶点。
相关论文：
[1] Felipe A. Vieira Braga et al. A cellular census of human lungs identifies novel cell states in health and in asthma. Nature Medicine (2019).
参考资料：
1# First lung map uncovers new insights into asthma