今日肝胆要闻：SBRT序贯索拉非尼总生存达37.9个月；基线HBV载量对接受免疫治疗患者预后无影响
SBRT治疗伴血管侵犯的肝癌患者显著获益，序贯索拉非尼得肝癌现有最长OS
在肝细胞癌(HCC)患者中，大血管侵犯(MVI)与预后不良有关。本研究的目的是描述HCC和MVI患者接受立体定向体放射治疗(SBRT)的长期预后。128名符合条件的HCC伴MVI患者接受了SBRT治疗。平均年龄为60.5岁(39 - 90岁)。基线Child-Pugh (CP)得分为A5 (67%)， A6(20%)。SBRT的中位剂量为33.3 Gy(范围:27 ~ 54 Gy)。
研究结果显示，所有患者的1年局部控制率为87.4%(95%CI 78.6 ~ 96.1%)。中位总生存(OS)为18.3个月(95%可信区间为11.2 ~ 21.4个月);ECOG评分>1 (HR:1.85, p=0.0138)和早期治疗时间(HR: 2.20, p=0.0015)与OS恶化相关。43例SBRT后接受索拉非尼治疗的患者中位OS为37.9个月(95%CI：19.5~54.4个月)。4例患者在术后2 ~ 8个月出现可能与SBRT相关的胃肠道出血，27%(31/112可评估患者)在SBRT后3个月出现CP评分恶化。可以看出，对于HCC和MVI患者，SBRT与令人鼓舞的结果相关，尤其是在SBRT后接受索拉非尼治疗的患者，正在进行的随机III期SBRT临床试验与系统和/或局部治疗是必要的。
基线HBV载量对接受PD-1治疗的肝癌患者的预后没有影响
高乙肝病毒(HBV)载量是肝细胞癌(HCC)抗程序性细胞死亡(PD)-1免疫治疗临床试验中常见的排除标准。然而，这一标准的有效性几乎没有得到验证。本研究旨在评估基线HBV DNA水平和抗病毒治疗对接受抗PD-1免疫治疗的HCC患者肿瘤预后和肝功能的影响。
在这项回顾性研究中，研究人员纳入了接受抗PD-1治疗的253例HCC患者。比较了低和高HBV载量患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，并采用单变量和多变量分析来确定治疗结果和肝脏损害的潜在危险因素。
在包括13,927例接受抗PD-(L)1治疗的患者的76项HCC临床试验中，其中41项(53.9%)排除了基线HBV负荷相对较高的患者。中位随访时间为10.2个月。在治疗过程中，121例(47.8%)患者病情进展。mPFS为5.5个月。在单因素分析中，与PFS相关的唯一显著因素是性别(p=0.028)，而在多因素分析中未发现显著因素。基线HBV载量≤2000IU/mL的患者和病毒载量>2000IU/mL的患者的PFS和OS无显著差异(p=0.615和0.982)。肝损害的发生率与基线HBV载量无相关性(p=0.319)。在高基线HBV负荷组中，接受抗病毒治疗的患者比未接受抗病毒治疗的患者有更好的OS (p= 0.001)。
253例患者中，143例(56.5%)在抗PD-1治疗后进行了病毒载量监测，2例(1.4%)患者出现了HBV重新激活。两名患者基线均为低病毒载量，一名HBeAg阳性患者接受抗病毒治疗。他们在治疗期间均无肝损伤。共有54例(21.3%)患者出现肝损害，而基线病毒载量对肝损害发生率无显著影响(p=0.319)。多变量分析显示，越来越多的治疗方式、更晚期的BCLC和肝硬化与更高的肝损害发生率相关(p=0.001、0.043和0.014)。肝损害的发生对PFS和OS无显著影响(p=0.071和0.323)。
抗病毒治疗并没有改善低或高HBV DNA水平组的PFS，然而，在高基线HBV DNA水平组中，接受抗病毒治疗的患者比未接受抗病毒治疗的患者生存率更高(p=0.001)。在低乙肝病毒载量组和高乙肝病毒载量组中，接受抗病毒治疗或不接受抗病毒治疗的患者的肝损害发生率没有显著差异(p=0.707和0.476)。
总之，HBV载量对接受抗PD-1治疗的HCC患者的临床预后没有影响。抗病毒治疗可改善高HBV负荷患者的OS。无论病毒载量如何，HBsAg阳性的患者都应该接受抗病毒治疗。
ALK-1抗体联合PD-1抗体治疗晚期肝癌II期试验获积极结果
12月9日，开拓药业宣布，其ALK-1抗体GT90001联合PD-1抗体nivolumab二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者2期试验的积极数据将在2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上通过海报(Poster)的方式公布。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。
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海报展示
摘要标题：Safety and efficacy of combination of GT90001, an anti-activin receptor-like kinase-1(ALK-1) antibody, and nivolumab in patients with metastatic hepatocellular carcinoma (HCC)
ALK-1抗体(GT90001)联合PD-1抗体(Nivolumab)治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性
摘要编号：326
第一作者：许骏教授，医学博士（台湾大学医学院附设医院）
GT90001是一种全人源化单克隆抗体，可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞（Pfizer）取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。
这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合Nivolumab（O药）对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段（安全评估队列）以GT90001 每2周7mg/kg+Nivolumab每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段（扩展队列）入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1，受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。
结果显示：2019年7月9日至2020年9月30日，在20例可评估的患者中，有8例（40%）患者观察到部分缓解（PR），且安全性良好。GT90001和Nivolumab的药代动力学参数与单药治疗相似。
又一新药面世！PI3K抑制剂Copanlisib联合GC方案治疗晚期胆道癌
目前肝癌一线标准治疗方案仍为吉西他滨+顺铂，但预后不良。在BTC中，研究表明PI3K/AKT通路的激活会增加化疗耐药，这可能通过抑制PI3K来克服。CA杂志发表了一项II期研究，评估了PI3K抑制剂Copanlisib联合吉西他滨和顺铂治疗晚期BTCs的安全性和有效性。研究还探讨了PTEN表达在结果中的作用。
24名患者接受了至少1剂的研究药物。研究结果表明，所有患者6个月PFS率为51%；中位OS为13.7个月，中位PFS为6.2个月。19例患者可评估客观反应，6例达到部分缓解(31.6%)，11例(57.9%)病情稳定。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞计数下降(45.83%)、贫血(25%)、脂肪酶增加(25%)和高血压(20.8%)。20例患者的组织可评估PTEN状态。PTEN低表达(n = 9)和高表达(n = 11)的PFS分别为8.5和4.6个月(P = .19)。PTEN低表达组和高表达组中位OS分别为17.9个月和7.0个月(P = .19)。
综上所述，在吉西他滨和顺铂的基础上加用copanlisib并不能改善6个月的PFS。然而，未来的研究应该考虑使用PTEN作为一个潜在的生物标志物。
参考文献：
1、Stereotactic Body Radiation Therapy for Hepatocellular Carcinoma with Macrovascular Invasion
2、Baseline HBV Loads Do Not Affect the Prognosis of Patients with Hepatocellular Carcinoma Receiving Anti-Programmed Cell Death-1 Immunotherapy
3、Phase 2 study of copanlisib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancers
4、开拓药业将在2021 ASCO GI大会展示ALK-1抗体联合PD-1 抗体治疗晚期肝癌的临床2期研究成果.Retrieved Dec 9，2020, 开拓药业官网
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