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2019年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位科学家，以表彰他们“发现了细胞感知氧气和适应氧气供应的分子机制”。其实缺氧与多种疾病状态密切相关，比如心肌缺氧、实体肿瘤缺氧、风湿性关节炎部位也会缺氧。而缺氧也会影响免疫细胞的功能，从而影响疾病的发展。
2020年10月6日，爱尔兰都柏林三一学院三一生物医学科学研究所生物化学和免疫学学院的Anne F.McGettrick教授和Luke A.J. O’Neill教授在著名杂志《Cell Metabolism》上发表了题为《The Role of HIF in Immunity and Inflammation》的重磅综述，系统性地介绍了HIF在各种免疫细胞和多种疾病中的作用。对于肿瘤和非肿瘤的同学来说，都是一篇读了必有收获的综述。
摘要
HIF是一种在细胞对低氧的反应中起重要作用的转录因子，它可协调代谢开关，以使细胞能够在低氧环境中生存。在免疫方面，被感染和发炎的组织往往会缺氧，而HIF则有助于免疫细胞适应环境。在免疫和炎症过程中，HIF-α的稳定化（stabilization）也可以在常氧环境下发生，它可以调节代谢，此外还可以直接调节免疫基因的表达。在本文中，我们回顾了HIF在免疫中的作用，包括它在巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞中的作用。它在免疫中的作用与它在缺氧中的原始作用一样，对细胞反应来说至关重要，HIF还与多种炎症性疾病和肿瘤的免疫抑制有关。
简介
HIF是一种在细胞感知和适应氧气水平变化的能力方面起重要作用的转录因子。Gregg Semenza、Peter Ratcliffe和William Kaelin这三位研究人员率先发现了HIF在细胞适应缺氧条件中的作用。这一发现的重要性也在2019年诺贝尔生理学或医学奖中得到了体现。HIF的发现开始于研究人员观察到红细胞生成素（EPO）水平在低氧条件下会上调几百倍。1991年，Semenza发现一种缺氧诱导性核因子可与EPO基因的启动子结合，从而增加其表达，1995年他发现这种核因子其实就是HIF。
HIF是一种异二聚体转录因子，由α和β亚基组成。α亚基是氧气依赖性表达，而β亚基则是组成性表达。目前有三个已知的α亚基（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）和三个β亚基（HIF-1β、HIF-2β和HIF-3β，也被称为ARNT1、ARNT2和ARNT3）。Semenza和Ratcliffe发现HIF在许多不同细胞类型中可诱导许多不同的基因，从而推进了该领域的研究。Ratcliffe和Kaelin实验室的研究确定了抑癌基因von Hippel-Lindau（VHL）和脯氨酰羟化酶（PHDs）在HIF-α降解中的作用。图1说明了HIF-1α在缺氧和常氧条件下如何被转录并发生翻译后的激活。进一步的研究则证明了HIF在肿瘤进展中的关键作用。
许多HIF依赖性基因的诱导不仅有助于肿瘤适应更加缺氧的条件，而且还有助于肿瘤的血管生成、细胞存活、侵袭和转移。随着不同免疫细胞中各种作用得到阐明，人们对HIF的兴趣也越来越高。这也扩大了HIF所调节过程的范围，并强调了其在不同疾病背景下作为潜在治疗靶点的重要性。本综述将讨论HIF在免疫中的作用及其作为免疫细胞功能关键调节因子的重要性（图2），包括其在健康和疾病中的作用。
巨噬细胞中的HIF
HIF-1⍺在骨髓细胞中的重要性在骨髓谱系中有HIF-1⍺条件性缺失的小鼠中得到了证实。这种缺失不是胚胎致死性的，而且单核细胞和中性粒细胞的发育和分化似乎也是正常的。然而，在几个体外和体内的炎症模型中，HIF-1α的缺失会导致巨噬细胞的ATP水平显著下降，及其聚集、运动和细菌杀伤力能力下降。从骨髓细胞中删除HIF-1α也能保护小鼠免受脂多糖（LPS）引起的死亡（表1）。骨髓细胞中缺乏HIF-2⍺的小鼠也不能对LPS产生免疫反应，而且对LPS引起的死亡也有抵抗力。HIF-2⍺也在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中表达，敲除TAMs中的HIF-2⍺会抑制趋化受体的表达以及TAMs的迁移和浸润。
众所周知，巨噬细胞能够适应缺氧条件，这种能力涉及到许多基因的表达，其中大部分是HIF-1α依赖性的。HIF-1α也参与了常氧条件下巨噬细胞的激活。由于不同的刺激，巨噬细胞可以向促炎、糖酵解的M1型巨噬细胞或抗炎的M2型巨噬细胞分化，后者主要利用氧化磷酸化。HIF-1⍺在巨噬细胞中的过量表达可导致M1型标志物发生上调，而相关转录因子HIF-2α则通过表达M2型标志物（如精氨酸酶1）来促进M2极化。在无菌性炎症模型中删除骨髓HIF-1α或HIF-2α对巨噬细胞的极化和效应器功能并没有影响，这表明HIF-1⍺或HIF-2α可能对这些模型中巨噬细胞的极化并不重要。
然而，Tannahill等人证明在用革兰氏阴性细菌产生的LPS刺激巨噬细胞后，HIF-1α的稳定化可导致M1极化。LPS对巨噬细胞的激活可导致代谢向糖酵解和磷酸戊糖途径转变。这种糖酵解的激活会导致HIF-1α在缺氧条件下和LPS刺激巨噬细胞后发生积累。而许多糖酵解基因的充分表达也需要HIF-1α，包括GLUT1、LDH-A、己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶和GAPDH。糖酵解的增加也伴随着某些Krebs循环（三羧酸循环）中间产物的积累，包括富马酸、苹果酸和琥珀酸。
琥珀酸水平的增加会导致PHDs的抑制，这是由于琥珀酸与PHD的竞争性结合会取代其底物αKG，或通过线粒体中复合体I的反向电子运输产生活性氧（ROS）。这种对PHD的抑制可导致HIF-1α的稳定和积累。在这种情况下，HIF-1α的基因靶标之一就是编码细胞因子的IL-1β，IL-1β可导致产生促炎表型。另一种代谢物衣康酸，是在IRG1酶分解线粒体顺式乌头酸后产生的，在LPS刺激巨噬细胞后也会增加。这会导致抗氧化转录因子NRF2上调，从而抑制ROS的产生，因此也可能会降低HIF-1⍺蛋白水平。
另一种糖酵解酶PKM2也被证明能直接影响HIF-1⍺的激活。PKM是一种丙酮酸激酶，参与糖酵解的限速步骤，可将磷酸烯醇丙酮酸（PEP）转换为丙酮酸。PKM1是PKM的主要形式；然而，PKM2在LPS刺激巨噬细胞后也可上调，而且PKM2已被证明可在HIF-1α的转录活性中起作用。PKM2会以无酶活性的单体或二聚体或有酶活性的四聚体形式存在。PKM2的二聚体形式存在于肿瘤和LPS刺激后的巨噬细胞，并已被证明可转移到细胞核中，在那里它可与HIF-1α相互作用并促进下游靶基因的表达。Palsson-McDermott等人利用小分子DASA-58和TEPP-46使得PKM2变成四聚体形式，从而防止PKM2转位到细胞核。从而阻止了PKM2与HIF-1α的相互作用，导致在LPS刺激后糖酵解酶表达减少，糖酵解水平降低，促炎细胞因子IL-1β的表达也减少。
单核细胞和巨噬细胞的训练免疫（Trained immunity）也会涉及糖酵解水平增加，而AKT/mTOR/HIF-1⍺通路也已被证明参与该过程。删除小鼠骨髓细胞中的HIF-1α，则可以阻止这些小鼠对细菌败血症作出训练免疫反应。
也有一些研究证明了HIF-1α在巨噬细胞感染过程中的作用。在常氧和缺氧条件下，巨噬细胞会被结核分枝杆菌（MTB）感染，导致其代谢向有氧糖酵解转变，而HIF-1α在这一转换过程中起着重要的作用。HIF-1α的上调会导致促炎细胞因子IL-1β的增加和细菌存活率下降。IFN-γ也限制了MTB在巨噬细胞中的生长能力，缺乏IFN-γ信号通路成分的患者或缺乏IFN-γ的小鼠则更容易感染MTB。RNA-seq的分析结果表明，IFN-γ上调的所有基因中几乎有一半是HIF-1α依赖性基因。Knight等人证明，HIF-1α和IFN-γ都是巨噬细胞产生脂滴的必要条件，是其对MTB产生免疫反应的一部分。
然而，有证据表明，HIF-1α在结核病（TB）的早期和晚期阶段发挥着不同的作用。Baay-Guzman等人发现在早期和晚期结核病的进展性肺结核小鼠模型中HIF-1α的水平会升高。在感染的早期阶段抑制HIF-1α会导致这些小鼠的疾病状态加重，但在结核病的晚期阶段抑制HIF-1α会导致巨噬细胞的凋亡增加，结核杆菌负荷下降。最近，Mesquita等人证明了HIF-1α在杜氏利什曼原虫感染中的保护作用。在感染杜氏利什曼原虫后，HIF-1α在巨噬细胞中上调，而敲除巨噬细胞中的HIF-1α会使其更容易被利什曼原虫感染。在小鼠模型中，如果在骨髓细胞中缺乏HIF-1α，则会导致BNIP3表达减少。这种BNIP3的缺乏可导致mTOR和SREBP-1c的激活增加，从而导致关键性的脂生成酶如乙酰辅酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）上调，进而使得脂质合成和寄生虫繁殖。
HIF-1α也被证明在巨噬细胞的病毒感染中起作用。在巨噬细胞感染H1N1病毒后，HIF-1α的mRNA和蛋白水平实际上保持不变，但HIF-1α的核转位会增加，导致TNFα和IL-6上调，IL-10下调，从而导致炎症水平增加。
在某些病毒感染中，HIF-1α的增加似乎还对病原体有利。在HIV脑炎患者的巨噬细胞中发现HIF-1α的水平明显高于对照组患者。这可能是由于Vpr（一个重要的HIV-1附属蛋白）可通过诱导ROS激活HIF-1α。然后HIF-1α与HIV-1长末端重复序列结合，促进HIV-1基因转录，导致多种宿主反应失调。
Barrero等人使用基于质谱的蛋白质组学方法证明，在过量表达Vpr的巨噬细胞中，参与糖酵解和磷酸戊糖途径的酶会有所上调。这可能是由于Vpr对HIF-1α的诱导，导致其中几个关键糖酵解酶表达，包括HK、G6PD和PKM2。这一反应在促进病毒复制的同时也促进了巨噬细胞的生存。显然，HIF-1α在炎症性巨噬细胞的功能中起关键作用，包括其对细菌或病毒的反应。
树突状细胞中的HIF
HIF-1α在树突状细胞（DCs）中也有类似的作用被发现。一些研究表明，HIF-1α在细胞代谢、分化、迁移和细胞存活方面的重要性，这些细胞在缺氧和炎症中都是关键的抗原提呈细胞。DCs经常暴露在缺氧条件下，这会导致HIF-1α上调。Naldini等人在2012年发现在未成熟骨髓性DCs（mDCs）中，低氧诱导的细胞死亡会以HIF-1α依赖性的方式发生，并且LPS诱导的成熟可以阻止这种低氧诱导的细胞死亡。PI3K/Akt通路则是产生这种保护的关键。HIF-1α的上调与BNIP3和BAX的增加和抗凋亡因子Bcl-2的下调有关。在炎症刺激后，HIF-1α在DCs中的表达也会增加。HIF-1α的增加伴随着HIF-1α靶基因的增加，包括那些参与糖酵解的基因，而这种糖酵解的增加会促进DC的成熟以及DC激活T细胞。
低氧和/或HIF-1α对共刺激分子的产生的影响目前仍有争议，有几个研究小组发现低氧会上调它们的表达，其他小组则发现会减少，还有一些小组则表示没有影响。HIF-1α参与诱导DCs中的细胞因子也有一定的争议。Jantsch等人证明低氧不能单独诱导IL-6、TNF、IL-10和IL-12p40。然而，与常氧条件下的LPS刺激相比，低氧条件下的LPS刺激会产生更高水平的IL-6和TNF，而IL-10或IL-12p40没有变化。
Paardekooper等人也证明了在缺氧条件下LPS对诱导TNF表达的增效作用，这种增效作用需要HIF依赖性的MAP3K8来诱导，MAP3K8是p38/MAPK途径的上游组成部分。然而，Köhler等人利用DCs中HIF-1α发生了条件性缺失的小鼠证明在受到LPS的刺激后，野生型（WT）和条件性突变小鼠的低氧处理的骨髓来源性DCs（BMDCs）产生的IL-12p70、IL-10、IL-6、TNF、IL-1β和IL-23都会减少，这表明这种低氧诱导的细胞因子是不依赖于HIF-1α的。低氧处理的BMDCs中MHC II类和CD86的水平会增加，这也是不依赖于HIF-1α的。然而，IL-22在缺氧时会被显著的诱导，这一过程是HIF-1α依赖性的（表1）。
HIF-1α也是DC迁移所必需的，因为DC特异性HIF-1α缺陷的小鼠会在体内和体外都会表现出CCR7介导的mDCs迁移受到抑制。CCR7的激活回增加HIF-1α的表达，如上所述，它可导致增强糖酵解。这种糖酵解的增强对DC的迁移至关重要，因为抑制糖酵解会阻碍DC的移动性和向引流淋巴结的迁移。Liu等人最近发现长链非编码RNA lnc-Dpf3在CCR7介导的细胞迁移中的负反馈作用。CCR7的激活会上调DCs中的lnc-Dpf3，然后lnc-Dpf3可与HIF-1α结合，并抑制HIF靶基因的转录，包括糖酵解酶如LHD-A，从而降低糖酵解和细胞迁移。
虽然HIF-1α在激活DC的免疫反应中所起的确切作用还有待阐明，但总的共识还是HIF-1α能促进DC的促炎症表型，并导致DC的激活和成熟。HIF-1α在DCs中的表达也影响了其他免疫细胞的产生和激活，也将在本综述的后面部分予以讨论。
中性粒细胞中的HIF
中性粒细胞的激活可使得HIF-1α和HIF-2α的水平增加，并且像巨噬细胞和DCs一样，代谢转向糖酵解。中性粒细胞可以通过将病原体捕获到中性粒细胞的胞外陷阱（neutrophil extra-cellular traps，NETs）中来杀死它们。NETs由核和颗粒成分组成，并被释放到细胞外空间中，在那里它们可捕获病原体并提供支架，将抗菌成分积累起来，以促进杀灭病原体。然而，过量的NET形成可能会对宿主不利，因为它可能会导致过度炎症反应。
也有一些研究已经揭示了HIF-1α在常氧环境下对NET形成的作用。McInturff等人证明了在LPS刺激原代人类中性粒细胞后，HIF-1α会在NET形成过程中发生mTOR依赖性的上调。HIF-1α的稳定可促进NETs的释放。药理或基因性地敲除HIF-1α可导致NET的形成减少并降低NET介导的胞外细菌杀伤能力。然而，有趣的是，中性粒细胞的低氧预处理完全抑制了PMA诱导性的NET形成。ROS在PMA诱导性的NETs产生中起着核心作用，由于低氧可抑制ROS的产生，这可能也就解释了对NET形成的抑制作用。有趣的是，在常氧和缺氧条件下，对金黄色葡萄球菌反应性的NET形成是相似的，其确切原因尚不清楚。
和大多数免疫细胞一样，在炎症开始时会激活中性粒细胞并随后下调中性粒细胞以防止组织损伤。凋亡是处理中性粒细胞炎症的主要调节机制之一。一些研究表明，在缺氧条件下，中性粒细胞的凋亡会受到抑制。低氧对细胞凋亡的抑制作用也伴随着几种糖酵解酶的诱导（例如GAPDH），从而使得能够持续产生ATP，这对中性粒细胞的生存和功能来说至关重要。HIF-1α和HIF-2α也很可能在细胞生存中起作用。
HIF-1α缺陷型小鼠的中性粒细胞在缺氧条件下表现为凋亡上调。NF-κB抑制剂也会促进缺氧诱导的细胞凋亡，这一反应是HIF-1α依赖性的，因为HIF-1α缺陷型中性粒细胞不会发生NF-κB的缺氧诱导。从HIF2A基因功能获得（gain of function）型患者中分离出的中性粒细胞会比对照组患者表现出更低的组成性凋亡基线率。
缺氧也会增强中性粒细胞的吞噬作用，在有突变型VHL的中性粒细胞中，HIF-1α水平的上调会导致细胞凋亡减少和常氧条件下对细菌的吞噬作用增加。用一种PHD抑制剂处理人类中性粒细胞也会增强这些细胞杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的能力。
以上这些研究表明，HIF可促进中性粒细胞的生存并增强吞噬能力，这也与NET形成增加一起，共同有利于宿主对抗细菌或病毒感染。然而，这也需要一个微妙的平衡，因为过度的吞噬作用和NET形成可能会对宿主不利。
T细胞中的HIF
HIF-1α已被证明可以影响不同T细胞亚群在缺氧和常氧条件下的分化和功能。Shi等人研究发现Th1、Th2、Th17和Treg细胞具有不同的糖酵解活性，炎症性的Th17细胞在糖酵解中表现出最明显的诱导作用，而抗炎性Treg则表现得最不明显。HIF-1α被认为与这些糖酵解变化的调节有关。HIF-1α在发生Th17分化的T细胞中会被显著诱导，而在进行Treg分化的细胞中所检测到的HIF-1α水平则最低（图3）。
在缺氧条件下，产生IL-17的细胞比例会增加，而FOXP3+ Treg细胞的比例则明显下降。STAT3对Th17分化细胞中HIF-1α的诱导至关重要。STAT3可被IL-6、IL-21和IL-23激活，并直接与HIF-1α的启动子结合，增加其表达。HIF-1α再通过转录激活RORγt从而在Th17分化中发挥直接作用。然后RORγt可与HIF-1α和IL-17启动子上的p300形成复合物，上调其表达。
在自身免疫性神经炎的小鼠模型中，敲除HIF-1α可导致Th17的分化形成减弱，Treg的分化增强，从而形成保护性表型。在细菌性败血症的小鼠模型中，T细胞中HIF-1α的表达降低可提高小鼠的生存率。在自身免疫性脑脊髓炎的小鼠模型中（一种由Th17介导的MS模型），在T细胞中特异性地敲除HIF-1α后，Treg细胞明显增加，但Th17减少，从而保护小鼠免受自身免疫性神经炎的影响。
Sun等人也证明了HIF-1α在PM2.5或更小的特殊物质所引起的哮喘恶化中所起的作用。细胞暴露于PM2.5可促进HIF-1α的表达，并通过Ahr/HIF-1α途径上调糖酵解，进而导致Th17细胞的分化增加。PM2.5还可通过高甲基化FOXP3基因座来抑制Treg的分化，但这一过程不依赖于HIF-1α，而是依赖于Ahr/GOT1/2-HG途径。Th17最近还被认为是炎症性肠病（IBD）的一个关键调节因子，HIF在其他细胞和疾病中的作用将在后面进一步讨论。
如上所述，敲除HIF-1α可导致Treg分化增强；然而，HIF-1α在Treg分化中的作用似乎很复杂。Tregs对糖酵解的要求与Th17和Th1细胞都不一样。事实上，抑制糖酵解能促进Treg的发育。FOXP3启动子中有一个能促进Treg分化的HRE结合位点。低氧条件会增加FOXP3的表达。然而，HIF-1α也可以直接与FOXP3蛋白结合，促进其泛素化和降解，从而抑制Treg分化。
HIF-1α似乎在Th1分化中发挥着不同的作用，这也取决于其所处的环境如何。在Th1细胞中，糖酵解水平的增加是其分化的核心；然而，缺氧会抑制能产生IFNγ的Th1细胞（图3）。
在缺氧条件下，Th1细胞STAT3活性增强可导致HIF-1α上调，从而引起IFNγ水平提高。这部分其实是由于LDH-A的增加，它可上调乙酰CoA的水平，并导致组蛋白乙酰化和IFNg的转录增加。在IFNγ的启动子中还有一个HRE的结合位点。在缺氧条件下，Th1细胞会抑制IFNγ的表达，而HIF-1α是这种抑制作用的必要条件。事实上，与常氧条件相比，在缺氧条件下产生IFNγ的细胞比例会明显下降。
然而，当HIF-1α在没有缺氧的情况下仍然上调时，IFNγ的表达会增加。组成性表达HIF-1α的VHL-/- Tregs细胞会上调IFNγ的表达，同时FOXP3的表达会减少，并导致FOXP3+ Tregs减少和Th1样效应T细胞增加。这一变化会导致小鼠结肠炎模型的炎症程度增加。沉默HIF-1α可以逆转这些促炎作用并恢复Tregs的调节功能。敲除T细胞中的PHDs也会导致HIF-1α积累，Tregs细胞减少，以及分泌IFNγ的Th1细胞增加。以上结果表明了HIF-1α在T细胞分化和调节中所具有的复杂作用。
HIF在CD8+T细胞的功能中也起着重要的作用。在⍺CD3/CD28激活的CD8+T细胞中，HIF-1α的mRNA和蛋白表达都会增加，这种增加受到mTORC1和2的调节。HIF-1α对TCR刺激后细胞毒性T细胞中糖酵解的增强至关重要，并可促进参与效应和记忆CD8+T细胞分化的许多因子的表达。Palazon等人证明，缺乏HIF-1α的CD8+T细胞在受到TCR的刺激后，糖酵解酶的表达会减少，同时效应细胞因子IFNγ和TNF⍺的表达也会减少。VHL的删除可导致HIF-1α和HIF-2α在CD8+T细胞中的表达上调，进而导致慢性感染期间的效应功能增强，并最终导致过度炎症的发生。
总之，在常态下，HIF-1α在Th1、Th17和CD8+效应T细胞的分化中起着关键的作用，同时还可抑制Tregs。HIF-1α对糖酵解的诱导对于这一功能作用似乎也至关重要。以上结果也总结到了图3中。敲除T细胞中的HIF会导致抗炎表型，增加Tregs可使多个炎症小鼠模型的生存率增加。然而，HIF-1α在T细胞分化和激活过程中所起的复杂作用也取决于刺激物和环境因素。
HIF和B细胞
HIF-1α在B细胞中的作用也得到了大量的研究。Kojima等人研究了HIF-1α在B细胞发育和分化中的作用。B细胞的发育依赖于糖酵解。B220+ CD43-的pre B细胞似乎对HIF-1α诱导的糖酵解的需求最显著，因为2-脱氧-2-葡萄糖（2DG）可完全抑制了这些细胞的存在。虽然2DG会阻碍早期前B细胞向前B细胞的转化，但它对前B细胞向未成熟型B细胞的转化没有影响。在B细胞的发育过程中，HIF-1α的缺乏会导致产生异常的B-1样细胞，沉积在肾脏的IgG和IgM增加，以及积累自身抗体。B细胞在其发育和分化过程中会暴露于不同的氧气水平。
Cho等人证明，在缺氧的生发中心（GCs）的明区可诱导B细胞表达HIF。在脾脏和淋巴结的GCs中，静止型B细胞会暴露给抗原，然后增殖、分化、产生高亲和力的抗体，并促进抗体类别的转换。通过删除VHL以稳定B细胞的HIF会导致B细胞的成熟度受损、促炎症性的IgG2c发生同种型类别转换，以及记忆性B细胞的形成，同时B细胞的整体数量减少。相反，Abbott等人证明在缺氧条件下Ig类别转换会增加，表明缺氧和HIF之间存在复杂的关系，具体情况也取决于刺激的类型和暴露的时间。
在被LPS或BCR刺激激活后，HIF-1α也会在B细胞中以不依赖于氧的方式被诱导产生。HIF-1α的表达依赖于ERK-STAT3信号通路，HIF-1α可诱导B细胞表达IL-10，因为在Mb1 cre Hif1a f/f型小鼠中，诱导骨髓、脾脏、腹股沟和腹腔淋巴结产生IL-10的B细胞明显受损。可产生IL-10的B细胞的减少会导致胶原蛋白诱导性的加重关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎。
CD11b的表达也被认为与B细胞在某些炎症性疾病中的保护作用有关。在抗原提呈细胞上所表达的CD11b已被证明可抑制T细胞的激活和分化，以及维持自身反应性B细胞的耐受性。Qian等人还证明了HIF-1α在诱导CD11b中的整体作用，而且这种诱导是依赖于STAT3的。HIF-1α跟p-STAT3一起，与CD11b启动子中的HRE位点结合，从而促进其表达。IL-10和MEK/ERK通路也被证明参与了HIF-1α和CD11b的诱导作用，并在DSS诱导的结肠炎中促进B细胞的保护表型。因此，HIF-1α对B细胞的发展过程至关重要，并促进IL10和CD11b的表达，这两者可限制DC的激活，并可能产生抗炎的作用。
HIF与免疫细胞之间的Crosstalk
还有其他几个涉及HIF的免疫细胞之间产生crosstalk的例子。一种类型的免疫细胞产生HIF会影响其他类型的免疫细胞（图4）。
例如，在DSS诱导的结肠炎模型中，HIF-1⍺在DC中的表达对Treg细胞的产生至关重要。在DCs中敲除HIF-1α可加重肠道炎症，促炎细胞因子如IL-6和IL-23的水平上调，以及IL-10和TGF-β的表达下降。这可导致Treg细胞的诱导受到抑制，并在DCs中敲除HIF-1α基因时，FOXP3+Tregs的数量会显著降低。Hammami等人还研究了HIF-1α在DCs中的表达对内脏利什曼病（VL）慢性感染模型中Th1细胞分化的作用。HIF-1α在DCs中的表达导致IL-12的产生减少，这反过来又导致了Th1细胞的发展减少。
CD11c+细胞中HIF-1α的耗尽导致IL-12的高表达，而IL-10没有表达，导致脾脏和骨髓中产生IFN-γ的CD4+T细胞增加。这导致了寄生虫负担的减少，表明HIF-1α在DCs中的表达有助于建立持久的利什曼病感染。Liu等人的研究与这项研究相矛盾。他们证明了在微生物诱导的炎症过程中，SIRT1在调节DCs中的HIF-1α方面发挥了核心作用。HIF-1α在SIRT敲除的DCs中被上调，这导致IL-12的产生增加，TGF-β的产生减少，导致Th1细胞的增加和Treg分化的减少。这表明HIF-1α在DC/T细胞相互作用中具有复杂而微妙的作用，其结果似乎取决于环境和刺激因素。
T细胞与B细胞相互作用可促进体液免疫，HIF-1α在T细胞中的表达也已被证明会影响B细胞的发育和功能。如前所述，GCs可能有着相当缺氧的程度，HIF-1α和HIF-2α在GC T细胞中可被诱导。HIF-1α缺陷型CD4+T细胞与野生型 CD4+T细胞相比，抗原特异性的GC B细胞频率会减少，并在用羊红细胞免疫后抗原特异性抗体也会减少。在B细胞重新刺激T细胞上的TCR后，T辅助细胞可分泌细胞因子，促进Ig类别转换，并通过CD40配体直接作用于B细胞。缺乏HIF-1α和HIF-2α的CD4+T细胞也突显了HIF-2α在这一过程中的实质性作用，特别是在Ag特异性IgM的表达和促进半抗原-载体免疫方面。HIF-1α也需要在滤泡T辅助细胞上表达CD40配体，它可与B细胞上的CD40相互作用从而促进增殖和分化。.
PD-1是一种在T和B细胞上表达的细胞表面糖蛋白，在下调免疫反应的过程中起作用。在缺氧条件下，PD-1的配体PD-L1在巨噬细胞、树突状细胞和骨髓源性抑制细胞（MDSCs）上不受调节，而且这种上调是依赖于PKM2和HIF-1α的。PKM2和HIF-1α可直接与PD-L1启动子中的HRE位点结合。在缺氧条件下阻断MDSCs的PD-L1会导致IL-6和IL-10的表达减少，并增强MDSCs激活T细胞的能力。因此，MDSCs中的HIF-1α会增强PD-L1抑制T细胞功能。
以上这些研究表明HIF水平的改变具有深远的影响，因为一种细胞类型的HIF水平改变可以极大地影响另一种免疫细胞类型的命运。
免疫介导性疾病中的HIF
由于HIF在缺氧和免疫细胞反应中具有重要作用，因此HIF的失调也被发现与许多不同免疫介导的疾病有关，包括败血症、炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和癌症。
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败血症中的HIF
虽然HIF在局部感染中似乎起保护作用，但HIF-1α和HIF-2α都已在模型中被证明会加重某些败血症感染。众所周知，HIF-1α在初始代谢转向糖酵解以及在败血症期间诱导促炎症细胞因子和趋化因子方面起着重要作用。条件性敲除骨髓细胞中的HIF-1α或HIF-2α可导致促炎症细胞因子的产生减少，发生内毒素血症（一种败血症的实验模型）的小鼠的总生存率增加，表明HIF在败血症中起致病作用；然而，以上都是急性败血症模型中的结果。
HIF在败血症的整体进展中的作用可能更复杂。在LPS介导的败血症中，HIF-1α还可诱导产生IRAKM，这是TLR信号的负调控因子，可削弱促炎症反应，并导致免疫抑制表型。急性暴露于LPS后会增加白细胞和巨噬细胞中HIF-1α的表达，而长期暴露则会抑制HIF-1α的表达。HIF-1α的抑制似乎与在抗炎后期所观察到的从糖酵解到脂肪酸氧化的转换同时发生。
在一项对败血症患者的研究中，与健康对照组相比，败血症患者白细胞中的HIF-1α及其几个靶基因的表达水平会下降，且HIF-1α的表达与败血症的严重程度呈反比。在体内用PHD抑制剂DMOG进行预处理后，会增加全身性LPS诱导的休克模型中小鼠的存活率，然而在多菌性败血症模型中用DMOG预处理则会加重疾病。总之，以上这些研究表明，HIF-1α的表达和作用在败血症的不同阶段会有所不同。
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HIF与炎症性肠病
目前已经有多项研究对低氧和HIF在IBD进展中的作用进行了研究。最近的研究发现，Th17细胞是IBD的关键媒介。Xie等人证明了HIF-1α在Th17细胞中的表达在克罗恩病（CD）的进展中所起的不利作用。与健康对照组相比，CD疾病患者的Th17细胞会表现出更高的HIF-1α表达水平。CD患者的Th17细胞还会表现出HIF-1α依赖性的CD39表达减少，这似乎是由于抑制性AhR底物减少导致的，例如未结合胆红素（UCB），研究已发现其在IBD中具有保护作用。
HIF-1α还可通过上调ATP转运体的表达，以增加这些AhR底物从细胞中运出去。抑制HIF-1α可恢复Th17细胞的AhR功能并提高CD39水平，从而增强UCB对实验性结肠炎的保护作用。使用HIF-1α抑制剂和/或AhR配体靶向HIF-1α-ABC转运体通路，可为IBD提供一种新的治疗方法。
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HIF和RA
RA患者的关节往往会比健康关节缺氧程度更高，并导致滑膜中HIF-1α的表达上调。HIF-1α的表达也可被RA关节中上调的炎症性细胞因子所诱导，HIF-1α的上调反过来又能增加许多促炎介质的产生。HIF-1α还可通过激活与滑膜炎症、血管生成、软骨破坏和骨侵蚀有关的通路来维持RA的发病机制。在RA的实验性小鼠模型中，条件性敲除骨髓系的HIF-1α或使用shRNA对HIF-1α进行敲降后，可降低炎症和软骨破坏程度，并延缓疾病的进展。T细胞也可在RA的进展过程中起作用，Th17/Treg细胞比例的不平衡可能也与HIF有关，并加重RA的病情。
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癌症中的HIF和免疫抑制
免疫抑制和免疫逃逸是肿瘤发展的关键机制。缺氧是实体瘤的一个共同特征，缺氧程度越高与预后较差和生存率下降密切相关。缺氧通过血管内皮生长因子、IL-8和骨桥蛋白的上调来促进血管生成，并增加糖酵解，使肿瘤快速生长。实体瘤中的缺氧区域也会被高水平的免疫抑制细胞所浸润，如TAMs、MDSCs和Treg细胞。在这种缺氧环境下，HIF-1α会上调并影响肿瘤细胞的许多免疫抑制作用，包括上调多个免疫检查点蛋白，包括CD47、PD-L1和HLA-G。如前所述，在缺氧条件下的MDSCs中PD-L1会发生上调，而这种上调是PKM2和HIF-1α依赖性的。
研究表明，在缺氧条件下，PD-L1在癌细胞中也可以HIF-1α依赖性的方式上调，这种上调可导致细胞毒性T细胞的凋亡增加，并为肿瘤细胞提供了一种逃避CTLs的机制。HIF-1α在MDSCs中对精氨酸酶和一氧化氮的诱导也会增加它们逃避免疫反应的能力。癌细胞上细胞表面蛋白CD47的HIF-1α依赖性表达可保护这些细胞免受巨噬细胞的破坏。CD47与TAMs和MDSCs上的信号调节蛋白α（SIRPα）发生相互作用，可导致SIRPα发生磷酸化，并诱导抗吞噬信号，从而抑制对癌细胞的吞噬作用。CD47和SIRPα的相互作用似乎还可抑制细胞毒性T细胞，因为抗CD47进而明显增加这些细胞的数量，并促进T细胞介导的破坏作用。
金属蛋白酶ADAM10也被发现与肿瘤细胞的免疫逃避有关。HIF-1α可上调ADAM10的表达，并导致MHC I类相关分子A（MICA）的表面水平下降，MICA是可通过先天性免疫细胞诱导细胞裂解的配体。HIF-1α也已被证明能增加细胞内外的腺苷水平，因为它可抑制腺苷激酶并抑制腺苷重新磷酸化为AMP。缺氧也会增加肿瘤浸润性免疫细胞上A2A腺苷受体（A2AR）的表达。腺苷与T细胞上的A2AR结合可诱导细胞发生凋亡，从而成为T细胞抗肿瘤反应的负调节因子。以上这些研究表明，HIF在肿瘤生长过程中可利用多种不同的机制来促进免疫抑制。因此，抑制HIF可能有利于改善抗肿瘤免疫反应。
展望
关于HIF在免疫中的作用，越来越多的文献发现了其在不同情况下作为免疫细胞功能关键调节因子的重要性。当然，免疫细胞有时也必须在缺氧环境中发挥作用，但同样地，正常氧环境下HIF的调控作用也扩展到了在缺氧期间维持体内平衡的功能，成为免疫和炎症基因的特异性调节因子。HIF在不同细胞类型和不同环境中的功能差异使其成为疾病的治疗靶标。在决定是靶向所有HIF亚基还是特异性靶向HIF-1α或HIF-2α时，也需要考虑到HIF-1α和HIF-2α的功能差异。在炎症期间控制M1巨噬细胞或Th17细胞中HIF-1α的过度激活，可能是一种治疗作用的潜在免疫抑制策略，特别是在如果缺氧也是该疾病的一个重要特征的情况下，例如在发生IBD的肠道或有RA的关节。更多的研究工作将继续探索这一前景广阔的领域，并揭示HIF在免疫介导性疾病中的作用。
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让导师奔溃，让编辑沉默！这样的 SCI 论文不要再写了！
致谢不提导师姓名，实际两年就读下博士，这是学神还是……