Journal Club | 20201012期：自噬驱动胰腺癌免疫逃逸

近年来，免疫疗法在治疗许多实体肿瘤方面取得了惊人的进展，尤其是针对PD-1/PDL-1和CTLA-4的抗体被广泛用于驱动抗肿瘤免疫应答。然而免疫逃逸仍是癌症治疗的主要障碍之一，许多研究表明肿瘤免疫逃逸的常见机制包括由主要组织相容性复合物I类（MHC I）突变或杂合性缺失引起的抗原递呈过程受损。胰腺癌的免疫治疗效果欠佳，相关研究却很少发现MHC I存在突变或杂合性缺失，然而常见MHC I表达的下调。

自噬（autophagy）是一种重要的细胞降解途径，它通过回收细胞器和蛋白质来维持细胞的'适应性'，该现象在生理、病理情况下均可出现，越来越多的研究表明自噬在肿瘤的发生、进展及耐药等各方面发挥了重要作用。

Yamamoto和他的研究团队发现，胰腺癌通过自噬的途径限制其膜表面MHC I表达，从而阻碍抗原的呈递达到免疫逃逸。这一重要发现发表在2020年4月份Nature上，题目为“Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I”。

在该研究中，Yamamoto等首先发现与正常胰腺导管相比，胰腺癌细胞MHC I 在细胞表面表达较低，而主要表达于自噬体和自溶酶体中。

为了进一步研究MHC I与自噬的关系，研究人员通过邻近生物素化检测发现，自噬相关受体蛋白NBR1负责将MHC I靶向到自噬小体中：NBR1靶向泛素化区域缺失可影响NBR1与MHC I的互作；NBR1转录水平干扰后，可恢复MHC I在细胞膜上的表达。

此外，他们通过使用氯喹等药物或敲低/敲除自噬相关基因（ATG）的方法抑制自噬，结果显示胰腺癌细胞膜上的 MHC I的表达不仅得以恢复，并且其抗原的递呈作用增强了，同样的结果在他们的小鼠模型中也得到验证。

最后，该研究团队利用小鼠胰腺癌模型，通过抑制自噬联合PD-L1及CTL4双ICB （immune checkpoint blockade）抗体治疗，发现原位胰腺癌肿瘤的生长明显被抑制，而且肿瘤周围浸润的CD8+T细胞数量增加，然而自噬抑制联合单用PD-L1或CTL4抗体以及单用氯喹治疗，与对照组对比原位肿瘤重量无统计学差异。

【总结】

1.胰腺癌细胞中，MHC I在溶酶体中富集，而在细胞表面的量减少。

2.NBR1通过自噬依赖的通路促进MHC I运送至溶酶体。

3.自噬抑制可以促进抗肿瘤T细胞反应。

4.自噬抑制可以增强胰腺癌对双重ICB治疗的敏感性。

【原文链接】

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5

Yamamoto K, Venida A, Yano J, Biancur DE, Kakiuchi M, Gupta S, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature. 2020;581(7806):100-5.