Nature：PROTAC之后，又一种蛋白降解剂来了……
小分子诱导的蛋白质降解已成为一种强大的治疗策略，沙利度胺类药物治疗血液恶性肿瘤的临床疗效已得到证实。以来那度胺、泊马度胺为代表的这类抗癌药可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。这类诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子被称为分子胶降解剂。
除了分子胶降解剂，其它小分子，如最近比较热门的PROTACs也已被开发出来，用以降解广泛的临床相关靶点，包括激酶、核受体和表观遗传酶。与分子胶降解剂的机制不同，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，26S蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。
不过，虽然分子胶和PROTACs等类型的蛋白降解剂显示出对靶蛋白的持续降解和显著的效果，还是有一些蛋白并不适用于目前已有的降解机制。BCL6就是其中一个例子。靶向BCL6的PROTACs显示不能充分降解BCL6以诱导癌细胞生长抑制。
BCL6全称为B celll ymphoma 6，是治疗非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）很有前途的药物靶点。体细胞BCL6易位、外显子突变、启动子突变或调控通路突变等导致的BCL6表达增加是B细胞恶性肿瘤的常见驱动因素。在基因工程小鼠中，BCL6过表达足以驱动淋巴瘤的发展。BCL6作为主要的转录抑制因子，可抑制一系列与DNA损伤反应、细胞周期检查点和分化有关的基因。而敲除淋巴瘤细胞中的BCL6会导致肿瘤发展停滞。虽然一些靶向BCL6的肽和小分子抑制剂在体内显示了疗效，但仅在高浓度下有效，这限制了它们转化为临床治疗药物。
11月18日，最新发表在Nature上的一项研究中，来自美国Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的一个科学家团队报道了一种通过全新降解机制靶向降解BCL6的小分子——BI-3802。研究显示，BI-3802处理可诱导BCL6快速泛素化和降解，导致BCL6显著的去抑制（derepression）以及对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系的抗增殖作用。与BCL6抑制剂（如BI-3812）和靶向BCL6的PROTACs类降解剂相比，BI-3802诱导产生的药理学活性更高。
BI-3802是一种与BCL6 BTB域（Broad-complex, Tramtrack and Bric-à-brac domain）结合的小分子。通过在体外观察重组BCL6的行为，研究发现，在不存在BI-3802的情况下，BCL6以单分散颗粒（monodisperse particles）的形式存在。然而，在BI-3802存在时，科学家们观察到了有规则的正弦结构的形成(下图b)。冷冻电镜研究表明，BI-3802诱导了BCL6的聚合。
利用两种互补的基因组规模的CRISPR-Cas9基因筛选来分析BI-3802诱导BCL6降解的机制发现，非cullin（non-cullin）E3泛素连接酶SIAH1在其中发挥了关键作用。
为了调查BI-3802诱导的BCL6聚合如何影响SIAH1介导的降解，研究人员在体外和细胞中检测了SIAH1招募和BCL6泛素化。结果显示，BI-3802诱导的聚合增强了BCL6和SIAH1之间的相互作用（SIAH1与BI-3802诱导的聚合BCL6的亲和力明显增强），从而导致BCL6泛素化和降解加速。
总结来说，研究者们认为，结合功能筛选、生化分析和结构表征，他们证实，BI-3802与BCL6的BTB域结合会触发BCL6的高阶组装。这种聚合反应会促进E3连接酶SIAH1介导的BCL6泛素化和蛋白酶体降解。
SIAH1可识别BCL6药物结合位点远端的VxP基序。也就是说，BI-3802处理导致包含BCL6和SIAH1的胞内灶（intracellular foci）的形成，代表了一种新的靶向蛋白降解机制，即小分子药物通过诱导聚合和随后的降解来使靶蛋白失活。这些发现为新型蛋白降解剂的开发指引了方向。
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