【文献快递】垂体腺瘤周围神经解剖结构的受照剂量和立体定向放射外科对神经内分泌功能的影响:国际多中心研究
《Journal of Neurosurgery》 杂志 2021年9月 24日在线发表美国、捷克、西班牙、意大利、加拿大、多米尼加的I Jonathan Pomeraniec, Zhiyuan Xu, Cheng-Chia Lee,等23位学者联合撰写的《垂体腺瘤周围神经解剖结构的受照剂量和立体定向放射外科对神经内分泌功能的影响:国际多中心研究。Dose to neuroanatomical structures surrounding pituitary adenomas and the effect of stereotactic radiosurgery on neuroendocrine function: an international multicenter study》（doi: 10.3171/2021.3.JNS203812.）。
目的:
立体定向放射外科治疗垂体腺瘤是一种安全有效的治疗方法。尚不清楚基于下丘脑-垂体轴定向照射的迟发内分泌缺乏的机制。对正常神经内分泌结构的照射可能在SRS治疗后的迟发性垂体功能减退中发挥作用。在国际放射外科研究基金会(IRRF)的这项多中心研究中，作者旨在评估垂体腺瘤周围结构的辐射耐受性，并确定SRS治疗这些肿瘤后迟发垂体功能减退的预测因子。
鞍区肿瘤是比较常见的神经内分泌系统疾病，需要长期的跨学科治疗。通过尸检和放射学研究，在23%的人体中发现有垂体腺瘤。治疗模式取决于肿瘤的生理和大小。成功的治疗策略旨在控制肿瘤的生长，从占位效应中减压关键结构，并将神经内分泌损伤的负担降到最低。立体定向放射外科(SRS)是一种有垂体腺瘤残余肿瘤负荷(例如，在肿瘤侵袭海绵窦或硬脑膜的情况下无法完全切除的)患者的辅助治疗，以及那些有不合理的高手术并发症发生率的垂体腺瘤患者的初始首要治疗（a primary treatment for those with unjustifiably high surgical morbidities）。总的来说，SRS治疗所达到的肿瘤体积控制率接近90%，在3、5、8和10年随访时，发表的精算肿瘤控制率分别为98%、95%、91%和85%。新发或迟发的内分泌病仍是SRS治疗的主要并发症，25% - 40%的采用较陈旧的放射外科治疗方法治疗的患者发生内分泌病，而在更现代的多中心调查中，这一比例接近20%。功能腺瘤通常需要比静默性腺瘤（quiescent counterparts）接受更高的放射外科治疗剂量，这可能改变长期内分泌缓解的风险-收益曲线（alter the risk-benefit profile of longterm endocrine remission）。
常规的分割放射治疗有发生包括内分泌病、放射诱发肿瘤、颈内动脉狭窄伴或不伴缺血性改变和认知功能障碍的风险概率。尚不清楚分割放疗后迟发性内分泌功能障碍的病因。 SRS治疗可以通过更精确的靶向治疗来抵消这些风险，更有效地保护邻近的健康脑组织免受长期损伤。计划靶体积内外更可预测的不同辐射剂量的时代的到来，使肿瘤得到了更大的控制，也减少了垂体功能能减退的（The advent of more predictable differential radiation doses inside and outside of planned target volumes has resulted in greater tumor control and less hypopituitarism）。
尚不清楚下丘脑-垂体轴(HPA)靶向放射延迟内分泌缺陷的机制。对正常神经内分泌结构的照射可能促成SRS治疗后的延迟性垂体功能减退。其中，Feigl和同事对沿着HPA 轴的点剂量的指数调查提示垂体腺和垂体柄的受照点剂量可以预测内分泌不足,并建议将垂体柄受照5.5 Gy作为剂量临界值以减轻SRS治疗后垂体功能减退的风险。当前作者之前的一项单中心研究表明,相对于照射正常的腺垂体，较高剂量照射垂体柄与SRS治疗后内分泌病风险较大相关（higher doses to the pituitary stalk relative to normal gland are associated with a greater risk of endocrinopathy after SRS. ）。
国际放射外科治疗研究基金会(IRRF)的多中心研究的目的旨在评估垂体腺瘤周围的神经解剖结构的辐射耐受性，并确定SRS治疗这些肿瘤后迟发垂体功能减退的预测因子。
最近一项对SRS治疗2671例无功能腺瘤患者的结果和毒性的系统综述显示，SRS治疗后垂体功能减退，随机效应发生率估计为21.0%。尤其值得关注的是，无功能的病变伴长期自然史的患者易受继发性垂体功能低下的影响。虽然该报告包括了与SRS治疗后垂体功能减退相关的多个因素和治疗临界值，但仍存在定义具有患者特异性和病变特异性的自适应剂量学参数的临床时机空白（While the report included multiple factors and treatment thresholds associated with post-SRS hypopituitarism, there is still an unmet clinical opportunity to define adaptive dosimetry parameters that are patient- and pathology-specific）。据我们所知，这项研究代表了国际上最大的放射外科治疗后多变量剂量分析和内分泌功能的队列研究，就是为了满足这一需求而进行的。
方法:
这是对1997年至2019年在IRRF内的16个医院接受单次分割SRS治疗的垂体腺瘤患者的回顾性研究。对沿下丘脑、垂体柄和正常垂体的14个神经解剖结构进行剂量点测量。进行了统计分析以确定对关键结构的剂量对临床、放射影像学和内分泌结果的影响。
为了本研究的目的，垂体功能减退被定义为低于正常限度的垂体激素缺乏症，需要药物替代，并与先前机构数据库的回顾相一致。早上和晚上血清皮质醇水平的正常范围分别是7-25和2-14 mg/dl。所有影像学研究均由治疗机构的神经外科医生和神经放射科医生独立审查。在轴位、矢状位和冠状位测量肿瘤的尺寸。在三个正交平面测量并记录肿瘤的尺寸指数:左右向(TR)、前后向(AP)和头尾向(CC)。肿瘤体积估计公式如下:V = [πx(TRxAPxCC)]/6。肿瘤控制标准为体积比基线体积缩小或增大15%。
所有SRS程序都按照每个治疗机构的协议进行，所有治疗都使用伽玛刀在单次分割中进行。伽玛刀机型因治疗时间和机构的不同而不同。使用KULA(早期病例)和GammaPlan(近期病例)软件包(Elekta)进行治疗计划。一般情况下(不是所有机构)，在手术当天，患者在有或没有有意识镇静的局部麻醉下安装立体定向Leksell G头架。在装好头架后，对鞍区使用平扫和增强薄层(约1mm)高分辨率立体定向MRI图像进行剂量和治疗计划。由治疗临床医生自行决定脂肪抑制MRI和其他成像序列。随后在神经外科医生、放射肿瘤科医生和医学物理师的跨学科小组确定对关键结构的剂量选择和约束，通常包括对视觉器官的最大照射剂量为8-12 Gy，遂行SRS治疗。根据需要，采用屏蔽技术来限制视觉器官所受的照射。
中位边缘剂量和治疗体积分别为15.0 Gy和3.2 cm3。无功能腺瘤和功能性腺瘤的中位边缘剂量分别为14.5和25.0 Gy。左、右下丘脑三个点剂量的中位值均为1.4 Gy。对腹侧结构的剂量较高，沿垂体柄照射的5个点的中位剂量为7.2Gy，照射正常垂体腺3个点的中位剂量为11.3Gy(表2)。
图1沿下丘脑，垂体柄和垂体腺治疗的点剂量测量的举例。沿着HPA轴选择14个不同的点:左侧和右侧下丘脑均有3个特定剂量点，垂体腺有3个剂量点，垂体柄有5个剂量点。绿色交叉线对应沿HP轴测量的点(例如点剂量)。交叉点比14个点少，因为只显示第一和最后一个垂体柄点(PS1, PS5)，而不显示垂体柄上的其他部分;50 = 50%处方等剂量曲线(黄圈)。LH =左侧下丘脑;NP =正常垂体;PS =垂体柄;RH =右侧下丘脑。
结果:
研究队列包括521例接受SRS治疗的垂体腺瘤。在60.1个月的中位随访期内，93.9%的患者肿瘤得到控制，22.5%的中位治疗体积为3.2 cm3的患者出现新的垂体功能缺乏。下丘脑、垂体柄和正常垂体的中位最大放射外科受照剂量分别为1.4、7.2和11.3 Gy。无功能腺瘤状态、年纪较轻、较高的边缘剂量、垂体柄和正常垂体受照较高剂量是新的或恶化的垂体功能减退的独立预测因子。无论是下丘脑的受照剂量，还是垂体柄和垂体腺受照剂量比率都不是显著的预测因子（Neither the dose to the hypothalamus nor the ratio between doses to the pituitary stalk and gland were significant predictors.）。新发内分泌病的垂体柄中位受照剂量阈值为10.7Gy(OR 1.77, 95% CI 1.17-2.68, p = 0.006)。
讨论：
累及周围中枢神经系统结构和HPA轴的垂体腺瘤可产生严重的局部和全身性影响。 SRS治疗是一种安全有效的控制残留或进展性垂体疾病的模式，不能单靠手术治愈。在罕见的患者中，SRS治疗可用于治疗医学上不适合进行手术或拒绝切除术的垂体腺瘤患者。尽管有不断的治疗创新，许多患者遭受广泛的神经内分泌功能障碍的累积终生风险。
SRS的相对安全性和精确性所带来的获益并不是什么新鲜事。然而，尚不清楚靶向HPA轴放疗的迟发性内分泌缺乏的机制。对正常神经内分泌结构的动态辐射梯度的概念及其在迟发性垂体机能减退中的作用已经进行了简要的探讨。Feigl和同事报告了108例经SRS治疗的垂体腺瘤患者中总的辐射剂量和中位随访时间6.6年，43.5%患者有垂体激素不足之间的直接联系。对垂体柄和垂体腺的高放射点剂量与治疗后新发的垂体功能减退相关。弗吉尼亚大学(University of Virginia)的作者先前的调查分析了236例SRS治疗后垂体功能减退患者的点剂量法，这些患者的中位间隔为21个月，其垂体功能减退率为18.6%。与Feigl等人的发现相反，对下丘脑的辐射剂量并不预示内分泌功能障碍，这可能与使用当代多等中心点剂量计划向该结构照射相对低的剂量有关。有趣的是，点剂量测量显示了沿该轴的剂量比的效用（point dosimetry demonstrated the utility of dose ratios along the axis）。垂体柄与垂体腺体的受照剂量之比至少为0.8，会显著增加内分泌病的风险（A ratio of pituitary stalk to gland radiation dose of at least 0.8 significantly increased risk of endocrinopathy.）。Sicignano和他的同事报告说，为了防止新的内分泌疾病，应遵循垂体腺受照15.7Gy和垂体柄受照7.3Gy的阈值。
目前的多中心研究从一个较大的无功能性和功能性垂体腺瘤队列中提取，反映了世界各地更一般化的SRS治疗模式。放射影像学肿瘤控制率高(93.9%)，但22.5%的患者出现至少一种新内分泌病。另外1.3%的患者由于肿瘤进展而出现新的SRS治疗后内分泌病。在多变量分析中，正常垂体和垂体柄的受照剂量是新的或恶化的垂体功能减退的独立预测因子。性别、肿瘤体积和下丘脑受照剂量与SRS治疗后垂体功能减退无关。
左右下丘脑相对较低的中位受照剂量(各1.4 Gy)与先前约束下丘脑受照的建议一致。虽然Feigl和他的同事们没有发现SRS治疗后新发内分泌功能障碍患者和没有新发内分泌功能障碍患者的下丘脑受照剂量之间有显著差异，但与存在新发内分泌功能障碍和不存在新发内分泌功能障碍相关的下丘脑平均受照剂量分别为1.3和0.8 Gy。这种缺乏预测的情况是通常是指在下丘脑受照低剂量的背景下。其他关于SRS治疗肢端肥大症和泌乳素瘤的研究支持照射正中隆起剂量的预后作用，尽管受照的平均剂量较高，为5.5Gy。Chieng和他的同事推断，如果下丘脑的血流没有受到干扰，鼻咽癌患者在接受常规放射治疗后出现内分泌失调，是放射引起的神经元损伤，而不是血管性损伤，更有可能导致不良结果的罪魁祸首。其他研究小组认为，下丘脑核之间的辐射敏感性可能是可变的，这种不均质的耐受性可能支持所观察到的某些激素轴在其他因素(如生长激素)或在某些治疗环境中(如，常规颅脑放疗后高泌乳素血症是下丘脑损伤的一个特征)。目前的研究表明，就迟发治疗效果而言，并非所有的内分泌轴都受到同等的影响，但需要注意的是，照射下丘脑的辐射剂量本身并不能预测新的或恶化的内分泌疾病。
本研究表明，正常垂体腺和垂体柄的最大受照剂量增加了SRS治疗后长期内分泌病的可能性。这一发现强调了保护健康的重要结构免受不同辐射阈值的原则。我们的结果支持垂体腺和垂体柄作为离散解剖实体（discrete anatomical entities）的概念，我们发现，照射垂体柄的中位剂量阈值为10.7 Gy可以防止SRS治疗后内分泌功能障碍(p = 0.006, OR 1.77)。我们的分析表明，不同的内分泌轴对辐射有不同的敏感性。具体来说，垂体的最大受照剂量预测了除泌乳素以外的其他轴的功能障碍，而垂体柄的最大受照剂量仅预测了甲状腺激素缺乏。在124例新的SRS治疗后有内分泌病患者中，有1个内分泌轴(16.5%)受影响的到2个(4.6%)或≧3个内分泌轴(2.6%)受影响的患者出现急剧下降。这意味着神经解剖位置和特定的激素生理学存在治疗梯度（This implies thata treatment gradient exists with respect to both neuroanatomical terrain and specific hormone physiology）。对于大多数垂体腺瘤来说，肿瘤控制通常需要适当的剂量。目前的挑战是实现功能性腺瘤的内分泌缓解，因为这通常需要较高的剂量。一般来说，(功能性和无功能性腺瘤)肿瘤控制和(功能性腺瘤)内分泌缓解的主要目标不应以降低内分泌病的风险为代价。然而，基于当前研究的一些发现和使用适当的剂量计划技术，改进SRS照射来实现肿瘤控制，并在必要时实现内分泌缓解，同时仍能更好地改变正常内分泌功能的保留，是可行的（based on some of the findings in the current study and using appropriate dose planning techniques, it may be feasible to refine the SRS delivery to accomplishtumor control and, where necessary, endocrine remission while still offering a better change of normal endocrine function preservation）。
研究的局限性
我们承认这项研究有几个局限性。我们的结果受到剂量学分析的系统性偏倚和多个治疗机构的特殊性偏倚的影响。为了分析沿HPA轴的独特点辐射剂量（unique point doses of radiation along the HPA），主观确定肿瘤和正常结构边界不明确的患者的精确治疗体积存在偏差。
研究设计是回顾性的，因此，我们的研究结果受到参与中心及其各自临床医生的转诊偏倚的影响。
此外，参与本研究的各中心的选择和治疗偏倚可能影响了我们的分析。能在不同的中心垂体腺瘤诊断、切除术和SRS治疗之间的间隔可不一致。
最后，由于纳入了SRS治疗后随访时间少于3年的患者，垂体功能减退的发生率可能被低估。
垂体功能减退的主要终点是相对于SRS治疗之前的基线内分泌状态确定的。由于大多数患者在SRS治疗前患有垂体功能减退(70%)，并非每个患者的所有内分泌轴的风险程度相同。值得进一步研究不同内分泌轴的放射敏感性差异。进一步的分析需要调查有内分泌疾病患者与无内分泌疾病患者以及既往有无放疗史患者之间的剂量阈值和剂量比（investigating dose thresholds and dose ratios in patients with versus those without preexisting endocrinopathies as well as with and without prior radiation），而以上这些可能会混淆SRS治疗后内分泌疾病驱动因素的影响（may be confounding effects in terms of understanding the driversof post-SRS endocrinopathy）。
然而，那些先前接受过放射治疗的患者为当前的研究提供了真实的经验。通常，一些患者在社区医疗机构接受过放射治疗，显示肿瘤和/或症状进展，随后转到学术医疗机构接受SRS治疗。在本研究中，30.3%的患者没有SRS治疗前的内分泌病，96.9%的患者之前没有接受过放疗。基于垂体腺瘤患者不同的放射模式，前瞻性SRS注册的发展可能有助于阐明长期内分泌和放射影像学预后。
结论:
SRS治疗垂体腺瘤具有较高的肿瘤控制率，并且新发或恶化内分泌疾病的风险可接受。对邻近神经解剖结构的点剂量测定显示，垂体柄的受照剂量(阈值为10.7 Gy)和正常腺体的受照剂量显著增加SRS治疗后垂体功能减退的风险。对于SRS治疗前保留有神经内分泌功能的患者，限制垂体柄和垂体腺的受照剂量，同时仍向肿瘤提供最佳剂量似乎是明智的（appears prudent）。