神经指南：MOG脑脊髓炎：诊断和抗体检测的国际推荐
概述在过去几年中，中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病患者血清中髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（MOG-IgG）的作用已逐渐被重新认识。以往通过使用线性化或变性MOG肽作为抗原的酶联免疫吸附测定法的结果认为MOG抗体与多发性硬化（MS）有关，但近来新一代基于细胞的检测已经证实，全长、构象完整的人类MOG抗体与视神经炎（ON）（多为复发性）、脊髓炎、脑干脑炎以及急性播散性脑脊髓炎（ADEM）样表现等密切相关，而非经典的MS。基于如下证据：（a）免疫学研究表明MOG-IgG的直接致病作用；（b）神经病理学研究证实非连续的组织病理学特征；（c）血清学检测发现几乎所有MOG-IgG阳性的患者中水通道蛋白-4（AQP4）-IgG阴性；（d）队列研究结果显示其临床表现、辅助检查、治疗反应和预后与经典的MS和AQP4-IgG阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）不同，认为其为一种新的疾病实体，被称为MOG-IgG相关性脑脊髓炎，简称为MOG脑脊髓炎（MOG-EM）。MOG-EM和MS有一定的相似性，其临床和影像学表现常有重叠：MOG-EM和MS一样，绝大多数患者病情可复发，此外，在病程中至少出现一次，分别有33％和15%的成人MOG-EM患者符合MS的McDonald和Barkhof诊断标准，因此，过去许多MOG-EM患者被误诊为MS。但这样的错误分型也具有潜在的治疗不利性：（a）MOG-EM与AQP4-IgG抗体阳性的NMOSD一样，因其免疫病理学机制不同，对MS有效的药物可能对其无效，甚至有害；（b）MOG-EM在急性发作期突然停用激素与其复发风险升高有关，因此在使用激素时需密切监测并缓慢减量；（c）MOG-IgG抗体阳性患者在急性发作期对抗体耗竭治疗（如血浆交换或免疫吸附法），B细胞靶向长期治疗（如利妥昔单抗），静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗（尤其是儿童患者）以及免疫抑制治疗等特别有效。因此，越来越多的疑似或确诊MS患者正在重新接受MOG-IgG筛查。然而，对大量未经选择的人群进行生物标志物的筛选将使得假阳性率升高，诊断测试的阳性预测值降低。即使使用高特异性（≥99％）的检测方法，当标志物的流行率较低而检测样本数量较多时，真阳性（TP）结果可轻易被假阳性（FP）结果所掩盖。MOG-IgG检测也是如此。在目前诊断为MS的所有患者中，假设MOG-IgG阳性真流行率（即患病率）为1％，对100000例患者行99％特异性和100％敏感性的检测，将出现990例FP、 1000例TP的无法接受的结果。因此，对于所有可疑或已确诊的MS患者，未经筛选便行MOG-IgG检测是不提倡的，非常需要更具体的MOG-IgG检测标准。本文首次基于专家共识提出MOG-IgG的检测时机和指征。此外，文中列出了一些被认为是非典型MOG-EM（“警示征象”）的情况，其出现应促使临床医生对MOG-IgG阳性检测结果的正确性提出质疑。最后，对检测方法学、标本取样和数据解释给出推荐。关于MOG-IgG检测的建议在表1中，基于典型MOG-EM和/或非典型MS的临床表现和辅助检查结果提出MOG-IgG检测的指征，专家共识小组成员讨论后认为，需要足够高的验前比（pre-test odds，检查前病人患某种疾病的机率）来证实MOG-IgG检测合理性或MOG-IgG检测需求，因阳性结果可能对治疗结果产生重要影响。这些推荐适用于所有疑似自身免疫因素所致的单相或复发病程的CNS脱髓鞘疾病患者。鉴于验前概率（pre-test probability，即检查前病人患某种疾病的可能性）很低，不建议在疾病进展期进行普通MOG-IgG检测。在表2中，给出了一些高度可疑的MOG-EM病例，以说明与该综合征相关的多样化临床表现以及拟定诊断标准的实际可行性和相关性。在表3中，就检测选择、标本取样和数据解释做了一系列推荐。表4列出了MOG-EM不典型的表现（“警示征象”），其出现将促使临床医生质疑MOG-IgG阳性检测结果，并积极为患者的临床症状和辅助检查结果寻求更好的解释。表1 考虑自身免疫性急性中枢神经系统脱髓鞘患者的MOG-IgG检测推荐指征
备注：该推荐主要适用于成人和青少年。因MOG-EM在获得性脱髓鞘疾病患儿（可多达70%，发病率随着年龄增长而下降）中明显多于成人（西方国家≤1％；由于MS患病率较低，在日本和其他亚洲国家可能≤5％），因此儿童行MOG-IgG检测的指征不需要像成人那样严格，也降低了概述中提及的抗体筛查风险。a 如果费用有限且病情稳定时先测试AQP4-IgG，此时其比MOG-IgG阳性率更高；当疾病处于急性期，或需要快速决策，或费用充足时可同时检测AQP4-IgG和MOG-IgG；b 长节段横贯性脊髓炎（LETM）在MOG-EM和AQP4-NMOSD中都很常见，但很少出现于MS中，需要注意的是，部分MS中的不连续病变可能貌似LETM。注：病变长度短并不能排除MOG-EM。约44-52％的MOG-EM患者和15％的AQP4-NMOSD患者在病程中至少一次出现MRI短节段病变。病变长度也可能与MRI检查时间有关，在急性脊髓炎早期或临床缓解时MRI检查时可见短节段病变。通过横断面和矢状位图像判断病变累及范围。LETM在MOG-IgG阳性的患儿起病时常出现，表现为非孤立性视神经炎（32/40或所有检查病例的80％）；c 不同文献分别报道6/8，4/6，4/11，3/12，5/26（并非全部患者均行腰椎MRI）的患者可存在（发病时）；13/40患儿（发病时）表现为孤立性视神经炎以外的表现；d Ramanathan et al.（2015）报道MOG-IgG相关性视神经炎（n=19）中视神经病变的中位长度为23.1mm（IQR 18-33），在同一研究中发现MS相关视神经炎为9.9mm（n=13，IQR 6.6-19.8），在第二项独立研究（n=26）中，MOG-IgG相关性视神经炎的数值为10.5mm。最近的数据表明，> 6/12的视神经节段可受累（T2，T1/增强或视神经肿胀）（眶前，眶后，泪小管，颅内，视交叉，视束）可能与MOG-IgG验前比增加相关（在6/19[32％] MOG-IgG阳性视神经炎患者中可观察到，而MS-视神经炎患者[0/13，0％]中无）。≥50％的MOG-IgG阳性患者存在纵向广泛病变（5个节段中至少有4个，眶前段，眶后段，泪小管，颅内，视交叉）。相比之下，研究发现MS相关性视神经炎的病变仅延伸累及9个节段中的1个（70％）或2个（30％）（眶内，泪小管，颅内，视交叉，视束），另有报道在MS-视神经炎中仅观察到平均2.2/10节段受累（眼眶，泪小管，颅内，视交叉，视束）；e 不同文献报道可见于11/28，6/18，6/8的急性视神经炎患者，MS通常无。视神经周围孤立的T2高信号未纳入；f 复发缓解型MS患者中阳性率≥90％，相比之下，在MOG-IgG阳性的成人（n=15）和儿科（n=6）患者中缺乏邻近侧脑室的卵圆形/圆形病灶、伴颞叶病灶的近侧脑室病灶以及Dawson手指征，20/21（95.2％）的患者无皮质下U形纤维病变；g 64％的患者至少出现一次细胞数增多（所有白细胞的中位数为22％；范围3-69％），但在MS中通常不存在。注意：AQP4-IgG阳性的NMOSD中也常见中性粒细胞增多；h 在MOG-IgG阳性患者中有43％（14/36）可见细胞数诊断（峰值），但在MS患者中罕见；i 寡克隆带（OCB）在中欧和北欧MS患者中高达98％，但在最近的两个中欧人群研究中只有12-13％的MOG-EM患者为阳性。值得注意的是，许多以前被错误诊断为MS的MOG-EM患者是非典型的，因其在最近的多中心研究中没有发现OCB。值得注意的是，OCB阳性并不排除MOG-EM，并且MS患者OCB出现率在亚洲患者中可能偏低（如日本约为40-80％），或与遗传因素有关。“无局限于脑脊液的OCB”包括OCB1型（无OCB），4型（镜像模式，脑脊液和血清中有相同的OCB）和5型（脑脊液和血清中有相同的单克隆IgG带）；j 一些被诊断患有“ II型MS（其特征为IgG和补体沉积）”的患者，研究发现实际上包含有MOG-EM，表明目前的组织病理学标准可能不足以区分MS和MOG-EM；k 到目前为止，已经在两个队列研究中发现MOG-IgG阳性患者合并畸胎瘤（2/74；3％）；成熟畸胎瘤中可见CNPase（一种少突胶质细胞标志物）的表达，并且可出现少突胶质细胞瘤。对于畸胎瘤患者伴发神经系统症状时，强烈建议进一步检测NMDAR抗体。最近报道，MOG-EM和NMDAR脑炎偶可合并存在；l 口服类固醇激素减量后再次出现症状表2 MOG-IgG血清阳性风险患者的病例摘要（举例）例1 35岁女性，表现为双侧急性视神经炎。出现短暂性失明；眼底镜检查提示视乳头水肿；腰椎穿刺提示淋巴单核细胞增多，中性粒细胞占10％，寡克隆区带阴性；脑MRI提示视神经周围强化，其他正常；口服类固醇激素减量后症状再次加重；后视神经炎反复发作，予利妥昔单抗治疗后稳定。例2 40岁女性，表现为两次急性发作的寡克隆区带阴性脊髓炎。首次发作时脊髓MRI可见孤立性短节段病灶，复发时可见纵向广泛的脊髓病变；脑MRI异常，但未见Dawson手指征，未见近皮层U形纤维受累，未见临近侧脑室的卵圆形病灶或伴下颞叶病变；停用类固醇激素静脉注射后再次出现脊髓炎症状，对血浆置换反应良好。例3 年轻男性，既往诊断为“寡克隆区带阴性的复发-缓解型多发性硬化”。主要为视神经炎和脊髓炎发作；第一次脊髓炎时表现为圆锥病变伴有严重的勃起和括约肌障碍；纵向广泛的视神经病变伴视交叉受累；β干扰素治疗复发率增加，利妥昔单抗治疗后稳定。例4 42岁女性，表现为痛性不完全四肢瘫痪。既往诊断为寡克隆区带阳性的复发-缓解型多发性硬化；脊髓MRI可见从C3延伸至T1的连续病变；AQP4-IgG血清学检查阴性。例5 25岁女性，疫苗接种后3周开始出现大片白质受累、意识障碍和脑干病变以及全脊髓受累的急性播散性脑脊髓炎样表现。例6 39岁男性，同时出现单侧视神经炎和延伸至脑干的纵向广泛的脊髓病变。脑脊液细胞增多（90个白细胞/μl），5％为中性粒细胞；脑脊液寡克隆区带阴性；AQP4-IgG血清学检查阴性。例7 年轻女性，表现为复发性和脊髓依赖性孤立性视神经炎，既往归属为慢性复发性炎性视神经病变；脑MRI正常。例8 年轻男性，表现为急性脑炎和癫痫发作。MRI提示较大皮质/皮质下白质病变不伴有下颞叶受累；对类固醇激素反应良好；典型病毒性脑炎和自身免疫性脑炎的病因学筛查阴性。表3 关于方法学，检测参数，标本取样和数据解释的推荐
a 注意这里给出的界值只是一个例子；实际的界值依赖于检测；b 通常静脉注射免疫球蛋白治疗后易导致抗体检测假阴性和假阳性结果；但迄今为止还没有关于目前用于MOG-IgG的任何检测方法是否会受到静脉注射免疫球蛋白治疗影响的研究表4 “警示征象”：提示临床医生应怀疑对阳性结果（可考虑重新检测，理想情况下使用替代手段，即方法学上不同于CBA的检测方法；如有疑问，可考虑向专业中心寻求专家意见）
a 最近的一项研究显示，在290例原发进展型多发性硬化（n=174）或继发进展型多发性硬化（n=116）患者中仅1例MOG-IgG检测结果为临界值；b 麻疹（M），风疹（R）和带状疱疹（Z）病毒反应：至少有针对这3种病毒中的2种的鞘内合成（即针对M+R，M+Z，R+Z或M+R+Z）；是多发性硬化中多特异性鞘内体液免疫反应的一部分；见于大约70％的多发性硬化患者，但在MOG-IgG阳性或AQP4-IgG阳性患者中几乎不存在（MOG脑脊髓炎：0/11；视神经脊髓炎：1/42；“急性播散性脑脊髓炎”：1/26）；c 除先前阳性血清水平明显高于界值的患者外，在这种情况下，低滴度结果可能反映抗体水平的真实下降（自发或与治疗相关）；d 在共存血清自身抗体的罕见情况下，血清检测受影响，但脑脊液检测可行（假阴性血清试验）；e 如果在第2次检测中证实并满足视神经脊髓炎谱系疾病的国际共识诊断标准，则须考虑MOG脑脊髓炎和AQP4视神经脊髓炎谱系疾病共存；f 有报道MOG脑脊髓炎可合并NMDAR脑炎，此类患者应注意排除畸胎瘤；g 需要注意的是，MOG脑脊髓炎（和AQP4视神经脊髓炎谱系疾病）的脑脊液结果可类似中枢神经系统感染，表现为中性粒细胞数增多、血脑屏障功能障碍以及缺乏局限于脑脊液的寡克隆区带。在近期的一项欧洲研究中，MOG脑脊髓炎患者脑脊液中的白细胞计数介于6-306/μl（中位数33；四分位数范围13-125）；9/32（28.1％）患者至少存在一次白细胞计数≥100/μl；9/14（64.3％）患者至少存在一次中性粒细胞增多（在所有白细胞中的比例：中位数22％；范围3-69％）；h 在罕见情况下，MOG脑脊髓炎可能和非相关的其他原因所致周围神经病共存AQP4-IgG阳性的NMOSD和MOG脑脊髓炎的靶抗原（AQP4与MOG）、病理生理学（星形细胞病与原发性脱髓鞘）、影像学（NMOSD病灶多为AQP4高表达的区域，可参见：“神经影像： 视神经脊髓炎谱系疾病的MRI特点”）以及临床表现均有不同。临床实践中，许多根据2015年NMOSD国际共识诊断标准诊断的AQP4-IgG阴性NMOSD患者也将满足表1中给出的MOG-IgG检测指征，因此应对其进行相关检测。但MOG-IgG检测不应局限于AQP4-IgG阴性的NMOSD患者。我们建议对所有长节段横贯性脊髓炎患者以及具有MOG脑脊髓炎典型临床和影像学特点和/或非典型多发性硬化表现的疑似中枢神经系统脱髓鞘患者行MOG-IgG检测（参见表1）。在达成共识的过程中，专家们提出了以下与治疗有关的MOG-IgG检测适应症：1. 对抗体消除疗法（血浆置换，免疫吸附）反应特别好；2. 对B细胞耗竭疗法（利妥昔单抗，Ocrelizumab，奥法木单抗）反应特别好，但在B细胞再次出现后立即复发。尽管专家组的一些成员认为，在经典的多发性硬化中也可观察到对血浆置换，免疫吸附或B细胞耗竭疗法反应良好的。但现已经达成一致意见，除了表1所列出的检测指征之外，如存在对抗体、B细胞耗竭治疗或静脉注射免疫球蛋白反应良好的患者，罹患MOG脑脊髓炎的可能性增加，建议行MOG-IgG检测。MOG-IgG血清滴度与疾病活动（急性发作期滴度较高）、治疗状态（免疫抑制时滴度较低）以及检测灵敏度等有关，我们建议在急性发作或非治疗间期和/或第2次基于细胞的检测仍为阴性，但基于表1所列内容仍怀疑MOG脑脊髓炎时重新检测MOG-IgG。研究表明，MOG-IgG滴度中位数在复发期明显高于缓解期，因此定期行MOG-IgG检测可作为预测发作和监测治疗效果的潜在有效方法。但一部分患者在急性发作期滴度仍然相对较低，而另一部分患者在缓解期间滴度却相对较高。目前尚无定期MOG-IgG滴度检测用于复发预测或治疗监控的一般建议。值得注意的是，有报道部分患者的MOG-IgG抗体随着时间的推移而消失。有趣的是，这些患者大部分为单相病程。初次发作后MOG-IgG消失可能提示预后，因此MOG-IgG阳性患者在首次发作后6-12个月重新检测可能有必要。但仅根据MOG-IgG在第一次发作后是否消失来做出长期治疗的决定具有挑战性。如果长期的免疫抑制剂或口服类固醇激素治疗在血清转阴后停用，强烈建议密切监测患者的血清MOG-IgG，以确认其阴性的持久性。在下“单相”MOG脑脊髓炎诊断并做出长期治疗决定之前，还应考虑到复发性MOG脑脊髓炎的第1次和第2次发作间隔有很大的个体差异。MOG脑脊髓炎的诊断标准MOG脑脊髓炎的诊断标准尚未完善。然而，并没有在所有MOG-IgG阳性患者中发现特异性临床表现或影像学改变（除中枢神经系统脱髓鞘疾病的一般要求外），因此缺乏诊断的必要条件。典型的MOG脑脊髓炎无MRI上的Dawson手指征和卵圆形/圆形病灶，但需进一步研究证实。我们建议目前所有符合以下所有标准的患者均应诊断为MOG脑脊髓炎：1. 单相或复发性急性视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎或脑炎，或这些综合征的任何组合；2. MRI或电生理（孤立性视神经炎患者的视觉诱发电位）结果与中枢神经系统脱髓鞘相一致；3. 通过使用人全长MOG作为靶抗原的基于细胞的检测证实血清MOG-IgG阳性存在表4中所列内容，被认为具有“警示征象”的患者，如果在第2次（必要时第3次）方法学商行不同于基于细胞的检测中仍未能发现MOG-IgG，应诊断为“可能的MOG脑脊髓炎”，特别是在临床研究和治疗试验的背景下。
（A：FLAIR可见桥脑病变延伸至小脑中脚，中脑和延髓导水管周围灰质也可见一些高信号病灶；B：脊髓T2WI可见起自C1的长节段脊髓病变；引自：Vecchio D, Virgilio E, Naldi P, Comi C, Cantello R.MOG-antibody demyelinating diseases: a case of post-partum severe rhombencephalitis andtransverse myelitis.Mult Scler Relat Disord. 2018 Apr;21:9-10.）局限性和注意事项由于缺乏系统性和前瞻性的研究，这里给出的所有推荐均基于专家共识。此外，需要强调的是，在做出MOG脑脊髓炎诊断之前，应考虑所有可用的信息，包括临床表现，影像学，电生理学和实验室检查结果等，需要排除相关的鉴别诊断，有些已在表4中列出。之前关于多发性硬化鉴别诊断的共识中（Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M, Banwell BL, Cohen JA, Freedman MS, Galetta SL, Hutchinson M, Johnson RT, Kappos L, et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Scler. 2008;14:1157–74.）提供的大部分信息也与MOG脑脊髓炎相关。最后，尽管本文提出的标准确实有助于识别高危MOG-IgG阳性的儿童患者，但其主要用于成人和青少年。对儿童进行MOG-IgG检测的指征并不需要像成人那样严格，因MOG脑脊髓炎在获得性脱髓鞘疾病患儿（可多达70%，发病率随着年龄增长而下降）中明显多于成人（西方国家≤1％；由于MS患病率较低，在日本和其他亚洲国家可能≤5％）。[参考文献]Jarius S, Paul F, Aktas O, Asgari N, Dale RC, de Seze J, Franciotta D, Fujihara K, Jacob A, Kim HJ, Kleiter I, Kümpfel T, Levy M, Palace J, Ruprecht K, Saiz A, Trebst C, Weinshenker BG, Wildemann B.MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing.J Neuroinflammation. 2018 May 3;15(1):134.cmt译文，zyx审校温馨提醒请尊重我们的劳动成果，转载不要忘了注明出处哦~~~