祁小龙 & 洪城：门静脉高压相关性肺动脉高压的诊断与治疗策略
作者单位
国家呼吸医学中心、呼吸疾病国家重点实验室
& CHESS
门静脉高压相关性肺动脉高压（portopulmonary hypertension，PoPH）是一种严重的门静脉高压并发症。PoPH临床相对少见，极易漏诊，治疗十分困难，其发病机制、肺动脉高压靶向治疗和肝移植应引起临床重视。为进一步提高对PoPH的认识，笔者深入阐述PoPH的流行病学特征、发病机制、诊断和治疗及预后。
一、PoPH的定义和诊断标准
PoPH是一种特殊类型的肺动脉高压，属于动脉型肺动脉高压亚类，其特点是在门静脉高压基础上出现肺动脉压力升高，肺血管阻力增加，而肺毛细血管楔压正常，且排除其他原因导致的继发性肺动脉高压［1］。PoPH的诊断应基于右心导管测量的血流动力学参数，在具有肺动脉高压临床证据的情况下，必须满足以下诊断标准：（1）排除其他原因所致肺动脉高压［1］。（2）存在门静脉高压，伴或不伴肝脏疾病。（3）多普勒超声心动图估测肺动脉收缩压>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（4）右心导管检查血流动力学参数：静息时平均肺动脉压力>25 mmHg，平均肺毛细血管楔压<15 mmHg，肺血管阻力>240 dynes/s/cm5或3 Wood units。根据静息时平均肺动脉压力PoPH分为：轻度（25~35 mmHg）、中度（35~45 mmHg）、重度（>45 mmHg）。
肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是评估PoPH的金标准［2］。HVPG定义为肝静脉楔压与肝静脉自由压之差。HVPG的正常血流动力学范围为3~5 mmHg，当HVPG>5 mmHg时，提示存在肝硬化门静脉高压；HVPG>10 mmHg时，提示存在临床显著性门静脉高压。因此，对于有检测条件的医疗中心，可考虑在作右心导管检查时行HVPG测定，以明确门静脉高压的诊断［3］。然而，仍需进一步探讨如何安全、有效地实现肺动脉高压和HVPG的一体化测量。
二、PoPH的流行病学特征
多数PoPH病人中，肝硬化相关的门静脉高压合并肺动脉高压是主要疾病。但门静脉高压的非肝硬化原因（包括门静脉血栓形成、肉芽肿性疾病、自身免疫紊乱、药物反应、感染和先天畸形）也是重要因素［4-5］。门静脉高压病人中，PoPH的患病率为1%~5%［6-7］。英国登记注册研究结果显示：PoPH患病率为0.85例/百万［8］。有研究结果显示：女性和自身免疫性肝炎是PoPH危险因素［9］。肺动脉高压的登记注册研究中，PoPH在各种原因导致的肺动脉高压中占5%~10%［10］。目前国内尚缺乏关于PoPH的流行病学研究结果。
三、PoPH的发病机制
目前，PoPH的发病机制尚不明确，组织病理学研究结果显示：PoPH的肺动脉病变与其他特发性肺动脉高压相似，其特点是动脉周围平滑肌细胞增生和纤维化，血管收缩和原位血栓形成，导致血管中膜肥厚［11］。PoPH进展的确切机制尚不清楚，肝损伤、内脏血管扩张、高动力循环状态和门体分流都被认为是循环因子产生增加和（或）清除减少的机制，从而促进肺动脉发生重塑［12］。门静脉高压导致的高动力循环状态，使肺血流量和心输出量均增加，可通过高剪切力机制导致血管内皮功能障碍，引发血管重构［13］。同时门静脉高压造成门静脉、体静脉侧支循环建立，使原本应由肝脏灭活的部分血管活性物质未经肝脏代谢直接进入肺循环，导致作用于肺循环的血管活性物质（包括肺血管扩张剂NO和前列环素，以及肺血管收缩剂内皮素‑1、血栓素A2和5‑羟色胺）失衡，引起平滑肌细胞增生，血管腔狭窄，血管阻力增加［14］。肝硬化病人肠道内细菌增殖、移位和肠道通透性增加可导致肠道内毒素通过门体分流进入体循环，直接损伤肺血管内皮细胞。已有的研究结果显示：性激素和骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号传导参与了PoPH的发病机制［15-19］。Roberts等［15］的研究结果显示：PoPH肝病病人中存在雌激素信号的遗传变异和较高血清雌二醇水平。Al‑Naamani等［16］的研究结果显示：与无肺动脉高压的肝病病人比较，PoPH肝病病人芳香化酶CYP19A1中的风险等位基因rs7175922突变与雌二醇、尿2‑羟雌酮/16α‑羟雌酮水平显著升高相关，这表明PoPH与芳香化酶的遗传变异和雌激素代谢物变化有关。BMP9是由肝星状细胞产生的一种循环因子，作为BMPR2信号转导的配体，已被证明对肝纤维化有保护作用［17］。Forde等［18］的研究结果显示：与无肺动脉高压的晚期肝病病人比较，PoPH肝病病人循环中BMP9水平显著降低。Nikolic等［19］的研究结果显示：PoPH病人血清BMP9水平显著低于正常人群或其他病因致肺动脉高压病人。此外，在多种肺动脉高压小鼠模型中，外源BMP9选择性增强内皮细胞BMPR2可以逆转肺动脉高压［20］。上述研究结果提示：BMP9和BMPR2相关的下游信号通路也可能在PoPH的发病机制中发挥作用。
四、PoPH的临床特点
PoPH起病隐匿，临床表现无特异性，同时具有门静脉高压及原发肝脏疾病的临床表现，最常见的症状是活动后呼吸困难，而潜在肝病和并发症的临床表现如虚弱、疲劳、咯血和端坐呼吸等可能会覆盖或混淆PoPH症状。PoPH晚期可出现右心衰竭的相关表现。对于肝病病人逐渐加重的气短或无明显诱因的劳力性呼吸困难，需怀疑是否存在肺动脉高压。值得注意的是，通过终末期肝病模型（model for end‑stage liver disease，MELD）评分或Child-Pugh评分确定的肝病严重程度和通过HVPG评估的门静脉高压程度与PoPH的严重程度无关［9，21］。
五、PoPH的治疗和预后
未经治疗的PoPH病人预后非常差，5年总体生存率为14%，进行性右心衰竭或肝病并发症都可能导致未接受肝移植治疗的PoPH病人死亡［22］。目前尚无足够的临床证据用以制订PoPH的治疗共识。总体而言，PoPH的治疗以原发肝脏疾病治疗为基础，并积极行多学科讨论评估肝移植治疗的可能性。虽然PoPH治疗的最终目标是改善右心室功能，但近期目标为恢复肺动脉血流动力学。
随着口服新型肺动脉高压靶向药物包括前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂的引入，肺动脉高压的治疗效果在过去几年中发生巨大变化。近期完成的多中心随机对照试验和开放标签临床试验，证实了肺动脉高压靶向药物治疗PoPH的安全性和有效性。
2019年发表首项针对PoPH病人进行肺动脉高压靶向治疗的多中心随机对照试验，纳入85例PoPH病人，随机接受马昔腾坦或安慰剂治疗12周，发现马西腾坦组的主要治疗终点肺血管阻力减少35%［23］。虽然部分次要治疗终点静息时平均肺动脉压力和心指数有显著改善，但WHO心功能分级和6 min步行距离（6 minute walking distance，6MWD）没有明显改善。马昔腾坦在该人群中耐受性良好，未发生肝脏不良反应，该研究排除了已知生存率较低病人如肝功能Child-Pugh C级和MELD评分>19分。Ghofrani等［24］开展了一项3期、双盲、随机对照PATENT-1试验，首次纳入13例PoPH病人使用可溶性鸟苷酸环化酶激动剂——利奥西呱进行治疗，对PoPH病人进行亚组分析，其结果显示：病人对利奥西呱耐受性良好，治疗12周后WHO心功能分级和6MWD显著改善，随访2年心功能分级和6MWD持续改善［25-26］。最近法国肺动脉高压注册中心（FPHR）发表的一项前瞻性队列研究纳入637例PoPH病人，其中90%（574/637）病人行肺动脉高压靶向治疗，治疗后病人WHO心功能分级、6MWD和血流动力学参数均有明显改善［27］。荟萃分析结果显示：肺动脉高压靶向治疗可显著改善PoPH病人肺血流动力学和运动能力［28-29］。上述研究结果提示：肺动脉高压靶向治疗可以改善PoPH病人的血流动力学和心功能。但在目前缺乏具体指导方针的情况下，PoPH需要个性化治疗，在选择最合适的药物时，应考虑潜在肝脏疾病引起的特殊特征和血流动力学改变［30］。根据Child-Pugh评分和MELD评分，现有数据表明：肝硬化病人口服肺血管调节药物安全、可行，其对肺血流动力学的积极作用独立于基础肝脏疾病的严重程度［31］。
肝移植是目前PoPH唯一有效的治疗方法，但病人个体对肝移植的反应不可预测。肝移植围手术期和移植后的最初阶段（移植后6个月内）PoPH相关死亡风险最高。肝切除和移植物再灌注后释放的细胞因子可能导致血管内皮细胞功能障碍，促进肺血管重塑，导致右心室前负荷显著增加，造成急性右心衰竭，并最终导致病人死亡［32-33］。笔者建议：肝移植后6个月密切监测临床和肺血流动力学，在此期间肺血流动力学恶化时应加强肺动脉高压靶向治疗。PoPH行肝移植后3年总体生存率为77%［34］。有单中心报道39例PoPH病人行肝移植治疗，术后29%~64%中、重度病人可在不同时间内停止肺动脉高压靶向治疗［35］。肝移植治疗使PoPH病人获益目前尚不确定，部分病人肝移植后未能治愈PoPH。因此，笔者认为：肺动脉高压靶向治疗前，肺动脉可能已经发生不可逆重塑。虽然肝移植可以解决门静脉高压相关问题，但可能无法从本质逆转PoPH。而PoPH作为肝移植主要适应证的观点仍然存在争议［36］。中、重度PoPH（静息时平均肺动脉压力>35 mmHg）显著增加死亡风险，重度PoPH（静息时平均肺动脉压力>45 mmHg）被认为是肝移植的绝对禁忌证［37］。2016年国际肝脏移植学会发表的专家共识指出：静息时平均肺动脉压力≥35 mmHg时，PoPH病人应行靶向药物治疗以降低静息时平均肺动脉压力和肺血管阻力；应将PoPH且静息时平均肺动脉压力≥45 mmHg作为肝移植的绝对禁忌证［35］。单纯对药物治疗有反应的PoPH是否应该独立于MELD评分，单独构成肝移植的适应证，仍有待商榷。综上，PoPH治疗需有效改善肺血流动力学，在肺动脉高压控制良好时（静息时平均肺动脉压力<35 mmHg）行肝移植安全、可行。因此，PoPH合理的治疗策略为使用血管调节剂充分控制肺血流动力学，部分具有肝移植适应证病人可行肝移植解决潜在肝病的序贯治疗。一项荟萃分析结果显示：检测未接受治疗、行肺动脉高压靶向治疗、肺动脉高压靶向治疗后再行肝移植PoPH病人的肺血流动力学结果，血管调节剂治疗和血管调节剂治疗后肝移植均可显著改善肺血流动力学和病人预后［29］。
六、结语
综上，目前对于PoPH病人的有效诊断和治疗仍具有挑战性。多数用于治疗PoPH的药物需在肝脏中代谢，而药物代谢会受到肝病和其他药物影响［30］。PoPH存在确诊困难、治疗规范化不足、病人生命质量亟待改善以及就医负担等问题。PoPH的筛查和管理实践也存在差异［38］。目前还没有关于PoPH肝移植后长期随访结果的前瞻性对照试验，还需进一步研究明确可从肝移植治疗中获益的PoPH类型。笔者认为：随着对PoPH机制和治疗的不断探索，PoPH的管理将会进一步改善。
七、参考文献（略）
引用本文
洪城, 陈海明, 祁小龙. 门静脉高压相关性肺动脉高压的诊断与治疗策略[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(10): 1042-1046. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210722-00359.