CAR-T治疗//天价账单——120万/针
高瓴又失手了？认购超400倍 3000亿医药巨头子公司上市首日破发
药明系的第三家公司来了！不过这次，这家公司似乎并没有续写药明神话。
11月3日，药明巨诺在港交所挂牌上市，发行价为23.8港元/股。开盘后曾一度上涨超6%。
临近中午时，药名巨诺股价迅速跳水，截止发稿时，药明巨诺下跌6.51%，报22.25港元/股，市值49亿港元。
而母公司药明康德今日股价创下盘中新高，总市值超过3200亿港元。
药明系第三家上市公司
超购逾400倍
虽然上市首日，药名巨诺的表现不及预期，但是在香港公开发售部分录得超额认购约448倍。
据招股书显示，2016年4月，药明康德与美国巨诺医药公司宣布合作建立药明巨诺，以结合巨诺在嵌合抗原受体技术(CAR-T)和T细胞受体(TCR)技术，和药明康德的研发生产平台及丰富的中国本地市场经验，联合打造中国领先的细胞疗法公司。
彼时的巨诺是首款CAR-T产品最有力的竞争者之一。
药明康德也很给力。药名巨诺的主打候选产品relmacabtagene autoleucel(relma-cel)已经在2020年6月被国家药监局受理审查用作DLBCL三线疗法的新药。且于2020年9月，国家药监局向公司授予relma-cel新药申请优先审查资格。relma-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品CAR-T疗法。
什么是CAR-T治疗？
据《中华肿瘤防治杂志》介绍，CAR-T是经基因改造以产生人工抗原受体的T细胞，CAR-T疗法则是通过改造使T细胞使其拥有靶向特定蛋白质的新能力，形成嵌合抗原受体(CAR)的受体，回输后与肿瘤细胞表面上的抗原结合，以触发细胞内信号传导，从而激活T细胞以消除肿瘤细胞。
那同样是治疗癌症，CAR-T治疗有什么优势呢？一般传统肿瘤治疗方法主要有手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等。其中，手术切除仅对早期患者有效，若癌细胞转移则效果不佳。而放化疗较普遍，但选择性差，对正常组织有很大的损伤。
近年来虽然不断出现的新的疗法，但也各有优势和局限性，靶向药物(包括小分子和单抗)具有较好的综合疗效，而且毒副作用相对较小，却面临刺激肿瘤细胞基因变异、产生药物耐受性等问题。另外，造血干细胞移植则具有疗效迅速的特点，却治疗条件苛刻。目前还没有一种疗法可以能够解决所有癌症问题。
相比于以上的肿瘤疗法，由于CAR-T疗法本质上是通过人体自身免疫系统对病变组织进行攻击，治疗效果更为显著并且潜在的毒副作用相对更可控。因此，输入的免疫细胞可在患者体内增殖，治疗的持久性也更有保障。这些治疗技术上的特殊优势使得CAR-T疗法拥有自己独特的市场定位，在巨大的肿瘤市场中能够占据一席之地。
高瓴、红杉纷纷看好
据动脉网报道，药名巨诺刚成立的时候，由于有巨诺和药明康德两家巨头的支持，药明巨诺对于资本的需求并不强烈，一直到2018年申报IND之时，才开启了自己的A轮融资。
消息一出，各大投资机构纷至沓来。红杉中国、淡马锡、元明资本、元禾原点等机构强势加入，融资总额达到了9000万美元，在当年的细胞治疗企业融资事件中排名第二，仅次于上海细胞治疗集团的C轮融资。
2020年5月，公司才开启了自己1亿美元的B轮融资，巨诺、药明康德、淡马锡、红杉中国等老股东继续增资，同时又引入了ARCH Venture、正心谷创新资本、未来资产等新一批投资机构。本轮融资1亿美元。
招股书的公开发行基石投资者，更是大牌云集。Rock Springs Capital(专业投资医疗保健行业公司)、高瓴资本、太平资产管理等均参与其中。
在不考虑超额配售的情况下，十家基石投资者共计认购股份占发售股份总数的59.5%，并禁售6个月。
按照今天的股价计算，此次进入的基石投资者者们，包括高瓴，都出现至少数百万的账面亏损。
市场在担忧什么？
如此豪华的机构阵容，如此强烈的前景预期，药明巨诺上市首日却遭破发，为什么呢？
据业内人士透露，2016年7月，药明巨诺的技术担当——美国巨诺的头部产品，JCAR015的Ⅱ期临床试验造成了两名白血病患者因为神经毒性作用死亡，随即被FDA叫停。之后的巨诺虽然屡次在各大学术会议上公布自己最新的临床试验进展，然而却迟迟没有申报产品上市。
而同期的另一家CAR-T产品研发者Kite Pharma则在2017年底顺利获得美国药监局审批，成为了全球范围内第二款上市的CAR-T产品。随后该公司被美国吉列德收购，并顺利打入欧洲、日本。
在中国市场的角逐中，二者先后在国内成立了复星凯特和药明巨诺两家合资公司，将自己的产品以授权的方式推入中国市场。两款产品均在2018年获批IND，又同在2020年申报NDA。如今两款产品都处于优先审评通道中。
所以未来鹿死谁手，还很不确定。
“CAR-T细胞免疫治疗”实现“弯道超越”
2019年5月29日，湖北首张生物类似药利妥昔单抗注射液处方在武汉市第一医院血液内科开出。利妥昔单抗联合化疗是国内外治疗非霍奇金淋巴瘤的首选标准方案，可明显改善患者的近期和远期疗效及总生存期。面对难治性和复发性血液肿瘤，目前可以采取“CAR-T细胞免疫治疗”。
2019年2月26日，武汉市第一医院血液内科获批开展国际最前沿的“CAR-T细胞免疫治疗”，成为武汉首家开展该项治疗的市属医院，为急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤患者提供一个化疗、放疗、移植之外的治疗途径。
当天，该院造血干细胞移植病房同时开科。拥有4个百层流移植病房、3个千层流移植病房和1个万层流移植病房。成为武汉市属医院中规模最大、设备最先进、技术实力最雄厚的血液专科，在血液肿瘤及血液疑难危重疾病诊治方面拥有较强的实力。
自移植病房启用以来，已完成干细胞移植、CAR-T等各种移植65次，患者覆盖全国9个省。病例数、难度和质量均省内领先，是中部地区血液病诊治中心之一，实现“弯道超越”。
财报乾坤丨复星医药VS药明巨诺：年报里的CAR-T秘闻
文丨Rainbow、Rhee、慢慢
3月23日，药明巨诺公布截至2021年12月31日止年度业绩，该公司收入3079.7万元人民币，去年同期收入为零，这主要是因为其CAR-T产品倍诺达在去年成功实现商业化。
而在这前一日（3月22日），国内另外一个拥有上市CAR-T产品的企业——复星医药，公布了2021年财报数据。
作为国内唯二的两款上市CAR-T产品，难免要被拿出来作比较。
01两款国产CAR-T首个财报销售数据不尽人意
复星医药：被遗忘的销售数据
去年6月，国内首个CAR-T产品——复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）获批上市，主要用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。奕凯达上市后，截至今年2月，已经历了8个月的商业化时间。
复星医药披露的2021年财报显示：在8个月的商业化时间种，奕凯达已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心已达75家，并已有约百名患者进入治疗流程。
可以看到，复星医药并未在财报中详细展出奕凯达的具体销售数据，而是通过治疗人数的公布来披露该产品的销售情况。
不过根据奕凯达的产品单价，我们也能够大致测算出销售数据。
此前，网上曾曝光奕凯达的天价账单——120万/针。根据该数据，我们能够得出奕凯达商业化8个月的成绩单：120万*100=1.2亿，折合每月销售额为1500万元。至于其他数据，根据已披露的信息，我们尚不能进一步测算。
而复星医药此番选择将具体销售数据及利润相关信息在财报中隐去，或许是因为奕凯达的销售未能达到预期。
药明巨诺：毛利率不足30%，卖一针亏一针
在复星医药奕凯达获批不久后，同年9月，国内第二款CAR-T产品——靶向CD19自体CAR-T细胞免疫治疗产品瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）获批上市，用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
相比于复星医药的财报数据，药明巨诺倍诺达的销售信息披露显得大方许多：药明巨诺在2021年最后4个月对倍诺达进行商业化销售，共开具了54张处方，完成了30位患者的回输。截至2021年12月31日止年度，销售额为人民币3079.7万元，毛利为人民币900万元，毛利率为29.4%。
药明巨诺倍诺达单价较复星医药稍高一点，相关资料显示，倍诺达销售单价为129万元/针。根据财报数据，我们测算得出，倍诺达折合每月销售额约为770万元，大概是奕凯达月收入的一半。
此外，药明巨诺的财报中还透露了其利率信息。对此，有业内人士指出：毛利是没有扣除研发、销售、管理这三项费用后剩余的利润。而对于制药行业来说，这三项费用都不低。参考百济神州和信达医药的毛利率分别为74%和88%，扣除毛利后依旧很难盈利，而以目前奕凯达不到30%的毛利，几乎是卖一针亏一针。
如此看来，国内两款上市CAR-T产品销售数据均不理想。反观海外市场，根据此前各大药企发布的2021年业绩公告：
最早上市的诺华的Kymriah在2021年销售额达到5.87亿美元（约37.37亿元人民币），同比增长24%。
紧接着吉利德的两款产品：Yescarta在2021年的销售额为6.9亿美元（约43.93亿元人民币），较去年增加23%；Tecartus在首个完整财年也实现1.7亿美元（约10.82亿元人民币）销售收入。
百时美施贵宝于去年上市的Breyanzi首年业绩表现并不如意，仅0.87亿美元（约5.54亿元人民币），而晚一个月获批的Abecma，作为当时全球仅有的一款靶向BCMA的CAR-T疗法，其首年销售额为1.64亿美元（约10.44亿元人民币），接近于Breyanzi全年销售额的两倍。
其中，复星医药奕凯达正是引进于Kite公司的Yescarta，为去年销售业绩最多的CAR-T产品，根据其销售数据，折合每月销售额为3.66亿元人民币。而在国内上市的同款产品要相去甚远，当然这也与市场规模有关。
02高定价难进医保商业保险进行补充
2021年医保谈判结束后，“天价药未能进医保”虽在意料之中但也是意难平。北京市医保中心主任郑杰提到，这种药品也许疗效好，但由于价格远超基金能力和老百姓的负担水平，不具备经济性，没有能够通过评审，最终未获得谈判资格。
不过，柳暗花明又一村，多地惠民保以及平安保险、众安保险、泰康保险等商业保险将CAR-T疗法纳入了报销范围。
医保局也曾表示，解决新药的可及性不能仅仅依靠基本医保一条道路，还可以充分发挥各类补充保险、商业健康保险等渠道功能。
复星医药：23+40
截至2月末，阿基仑赛注射液（奕凯达）已纳入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心达75家。惠民保方面，涉及北京、湖南、苏州、重庆、长沙等多地，商业保险上，平安人寿、平安健康、复星联合健康、泰康保险等也均有涉及。
据悉，湖南爱民保每年需缴纳139元，阿基仑赛注射液赔付最高可达50万；京惠保、苏惠保一年缴纳79元，CAR-T疗法最高可报销100万。
药明巨诺：16+44
去年，由于获批时间较晚，瑞基奥仑赛注射液（倍诺达）未能赶上医保谈判。从目前来看，瑞基奥仑赛注射液已涵盖44个商业保险品及16个市级补充医疗保险计划。
药明巨诺曾透露，中国预计将成为CAR-T治疗费用最低的国家，已有多家海外保险公司正在积极与其接洽中。
从国外情况来看，在商业保险方面，CMS（美国医疗保险与医疗服务中心）出台规定给CAR-T产品50%的药价作为额外补贴。具体而言，通过医疗保险B部分，CMS将为接受吉利德Yescarta的患者支付40万美元，为接受诺华Kymriah的患者支付50万美元。两款药物的定价分别为37.3万美元和47.5万美元。
03供不应求？这些措施应对产能问题
经梳理，全球目前共有7款CAR-T疗法获批。分别为诺华的Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta和Tecartus、百时美施贵宝/Juno的Breyanzi、百时美施贵宝/蓝鸟生物的Abecma、药明巨诺瑞基奥仑赛注射液、传奇生物的Carvykti。
其中，传奇生物于今年2月28日获FDA批准，目前暂未有盈利收入。据测算，其余6款获批上市的CAR-T疗法，2021年已取得销售费用共计109.2亿元。
根据弗若斯特沙利文资料显示，预计于2021年至2025年，中国CAR-T疗法市场规模（以成本价计）将由2亿元升至80亿元，复合年增长率为151.0%。此后，伴随更多产品获批，预计于2030年达到289亿元。
然而，病毒载体供应受限的问题一直困扰着全球CAR-T细胞疗法制造业，而且病毒载体的供应情况一直存在不稳定性，目前谁也无法确定供应量何时能够得到显著改善。
值得一提的是，BMS百时美首席商务官Chris Boerner在21年中期财报电话会中就公开表示：制造细胞疗法的病毒载体短缺，导致公司CAR-T产品有供应缺口。
而药明巨诺和复星医药对于产能等方面，又有哪些应对措施呢？
复星医药：1+1+1
3月23日下午，复星医药2021年度业绩媒体沟通会上，复星医药董事长吴以芳谈及CAR-T产品的产能时表示，在建设之初，CAR-T的产能规划就留有余地，当前的生产设施能够满足近一两年的生产需要。目前，公司已经同步在建设第二个综合生产线，建成之后产能将进一步扩大。“第三产地也在规划当中，我们是希望尽快达到万人以上的产能。有产能储备，才能保证对CAR-T需求的供应”。
吴以芳还透露，在拓展CAR-T疗法适应症的同时，复星医药还在做关于通用型CAR-T和CAR-NK的研究布局。
此外，2022年3月，复星旗下第2款CAR-T产品（FKC889）针对复发或难治性套细胞淋巴瘤的临床试验也已经获得国家药监局批准。
药明巨诺：10000+2500+90
目前，药明巨诺的商业化生产基地占地约10000平方，通过资质认定且全面按照GMP标准运营，可满足每年最多2500例自体CAR-T细胞治疗的产能需求。
此外，药明巨诺已建立一支90人的商业团队，构建清晰的商业模式。为CAR-T产品入院，进行了培训及试运行，帮助医生及护士了解更多关于relma-cel的使用方法、端到端的全流程管理等。
目前，两家公司的CAR-T产品上市均不满一年，产品商业化不及国外，我们还需再给他们一点时间。
120万一针的“抗癌神药”上市一周年：已治疗超过200名患者！疗效如何？
中国首个CAR-T细胞治疗产品奕凯达(阿基仑赛注射液)即将迎来上市一周年。
数据显示奕凯达落地到了全国80多家医院、治疗了逾200位患者；另被纳入了30多个省市的惠民保项目。
不过，CAR-T在被寄予厚望的同时，120万元/针左右的治疗价格也让不少患者望而却步。
6月16日，复星凯特CEO黄海介绍，公司正在不断加速奕凯达产品商业化的进程。一方面积极推动创新支付模式落地，另一方面积极拓展CAR-T治疗中心的覆盖。
上市一年已治疗超过200名患者
淋巴瘤是最常见的血液肿瘤，但传统治疗手段对淋巴瘤效果不佳，一项对603例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者进行的汇总分析结果显示，患者的临床缓解率只有26%，中位总生存期仅6.3个月。
去年6月，奕凯达成为国内首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，适用于治疗二线或以上系统性治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。该产品是复星凯特引进美国Kite(吉利德科学旗下公司)的CAR-T产品Yescarta，并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。根据复星凯特方面提供的数据，奕凯达在中国上市一周年，已惠及超过200位LBCL中国患者。
在线上分享中，上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师王黎教授介绍，截至目前，瑞金医院已通过商业化CAR-T产品治疗了超过30名患者，在治疗阶段可评估的患者有19个，客观缓解率(ORR)高达94.7%，完全缓解率(CR)高达63.1%。
此外，王黎教授补充道：“CAR-T细胞治疗产品是个人定制药品，受患者基因型、免疫功能和疾病状态等因素影响，治疗效果会因人而异。但是以目前临床治疗情况而言，CAR-T疗法显著提高了血液肿瘤患者缓解率及总生存期，为患者带来治愈的可能。”
“瑞金医院开展了CAR-T全流程管理，患者如果达到了化疗耐药难治的地步，我们会首先进行CAR-T多学科会诊，这个会诊会纳入神经科医生、肾脏科医生、放疗科医生，还有后续跟CAR-T有关的影像学，包括病理科的多学科讨论，我们会给CAR-T患者制定完善的全流程，包括CAR-T前的桥接治疗，我们会进行CAR-T回输，以及CAR-T后的合并用药的维持治疗。”王黎教授介绍，经过全流程的管理以后，患者总有效率达到94.7%，比国外的ZUMA-1研究和美国的真实世界的结果都高出了很多，CR率也达到了63.1%，目前瑞金医院也在探索对CAR-T治疗失败的患者，如何进一步治疗来改善他们后续治疗的缓解率。
更多扮演“兜底”角色
据了解，CAR-T细胞疗法是一种利用人体自身免疫系统进行的个体化治疗方法，目前已获批上市的CAR-T细胞治疗产品仅适应于血液肿瘤患者。该疗法通过导入能识别肿瘤特异抗原的受体基因(CAR)，帮助T细胞恢复特异杀伤活性。这些改造后的T细胞经体外培养扩增后回输到患者体内。相当于一群经过升级改造的“特种兵”，装备了能够追踪目标的“特制武器”，一旦遇见表达相应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再次扩增，更加精准地消灭肿瘤细胞。
尽管在大B细胞淋巴瘤(LBCL)上效果显著，甚至在上市之初被冠以“抗癌神药、一针治愈”等称号，但需要指出的是，首先，目前CAR-T疗法并非一线治疗手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，获批的疗法主要用于传统治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。
此外，CAR-T细胞输注完之后还需要密切注意患者的相关毒副反应，比如细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性综合征(ICANS)。在毒副反应中，CRS较为常见，表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应，有时还会出现氧饱和度或血压下降、呼吸困难等问题；部分病人也会出现中枢神经系统的问题，表现为手抖、意识、表达，或者定向力方面出现障碍。
王黎教授分享了一位患者的神经系统检测评估记录，这项记录是在患者CAR-T回输后进行的，通过让患者写下一句完整的、包含主谓宾的句子以识别患者是否存在神经毒性反应。从记录中可以看到，在最初的几日，患者的句子写得非常完整也清晰可见，“今天小陈来看我，我很开心。”但是在第6天出现震颤和肢体颤抖以后，她的字体已经无法辨认，直到第11天震颤稍微改善以后，我们能看清她的字体“我今天很开心。”到第14和第17天，她的字体又恢复到正常的水平，震颤就消失了。
“对于那些难治的患者，我们是通过多学科合作来保证患者治疗的有效率的，并尽可能降低他的毒副反应的发生率。通过多学科讨论，采取最佳的联合治疗方案，争取在CAR-T回输前把他的肿瘤负荷进一步降低下来，或者把肿瘤活性降低下来，这样出现神经毒性以及CRS反应就会轻很多。”王黎教授说。
未来仍将重点提升药品可及性
对于大多数普通患者来说，120万元/针左右的CAR-T治疗无疑是“天价”。资料显示，诺华用于治疗白血病的Kymriah定价为治疗一次47.5万美元；吉利德用于治疗B细胞淋巴瘤的Yescarta治疗费用定价为治疗一次37.3万美元；复星凯特的阿基仑赛零售价约为120万元/袋(约68ml)。复杂的制造和供应链，高度定制化的药品制备过程，是CAR-T难以惠及广大患者的几个关键障碍。
未来，不断提升药物可及性仍是工作重点之一。复星凯特CEO黄海于线上介绍，公司正在不断加速奕凯达产品商业化的进程。一方面，积极推动创新支付模式的落地，截至5月25日，奕凯达已被纳入30多个省市的惠民保；另一方面，积极拓展CAR-T治疗中心的覆盖，截至5月末，奕凯达备案的治疗中心已达80多家，满足不同省市复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者就近医治的治疗需求。
而在研发方面，复星凯特也在扩展奕凯达的更多适应症、发展新靶点新技术并加速实体瘤领域研发进程。今年6月，奕凯达针对二线治疗大B细胞淋巴瘤的临床试验申请(IND)获NMPA受理。除了更多适应症的拓展外，复星凯特第二款CAR-T细胞治疗产品FKC889(用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发/难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)成人患者)，已于2022年3月获批于中国境内开展临床试验。此外，复星凯特也正在加速推进针对实体瘤的5个临床前项目，致力于弥补实体瘤应用上存在的巨大空白。