如何提高软组织肉瘤免疫治疗的有效率？

以PD-1/L1为代表的免疫疗法在多种实体瘤中的高歌猛进，大放异彩，但在软组织肉瘤中却举步维艰。

综合多项研究，以PD-1/L1为代表的免疫治疗在软组织肉瘤中的治疗仅在腺泡状软组织肉瘤（ASPS)、多形性软组织肉瘤（UPS)、脂肪肉瘤上有较好的表现，而对平滑肌肉瘤与滑膜肉瘤基本无效。

肉瘤之所以免疫治疗有效率低，原因在于软组织肉瘤大都属于“冷”肿瘤，低TMB。据TCGA对206例软组织肉瘤样本的TMB研究，平均TMB为1.06Mut/Mb，低PD-L1表达，免疫治疗只适合于异质性高型和高TILs这二个亚型，受益面窄。

也就是说，对于绝大多数软组织肉瘤来说，要想从免疫治疗中获益，首要的一点是先要改变肿瘤微环境，将“冷”肿瘤改造成为“热”肿瘤，这样免疫治疗方能凑效。

放疗与免疫的联合

放疗能调节免疫应答主要体现在以下三方面：第一，放射可以增强抗原提呈细胞对受损肿瘤细胞的清除，从而促进T细胞的启动；第二放疗可以上调肿瘤表面MHC-I的表达，使肿瘤特异性多肽能够更好地呈递，激活细胞免疫应答；第三，放射诱导的DNA损伤可能会产生新的抗原，从而触发免疫监视

研究发现，放疗还具有活化树突细胞、降低肿瘤内调节性T细胞（Tregs）水平、扩展T细胞的谱系、增强T细胞转移等等多种作用。放疗还可能会将非免疫性肿瘤完全、或部分的转化为免疫性肿瘤。

临床研究发现，体外放射治疗可以帮助将“冷”的或者说抵抗抗性的肿瘤变成“热”肿瘤，使免疫疗法的治疗效果更好。在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学医学院和威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员发现组合使用靶向放射性核素疗法（targeted radionuclide therapy）和免疫疗法能够显著提高小鼠体内转移性癌症的根除率，即便在放疗剂量太低而无法彻底摧毁癌症的情况下，也是如此。

溶瘤病毒与免疫的联合

溶瘤病毒（Ovs）是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，后者右进一步增强针对肿瘤的免疫反应但对正常组织无杀伤作用的病毒。

溶瘤病毒具有直接裂解肿瘤细胞、原位疫苗和远端效应、诱导固有免疫、激发适应性免疫应答、破坏肿瘤血管系统、改善抑制性微环境等作用。通过（1）直接裂解肿瘤细胞；（2）刺激免疫系统产生抗肿瘤免疫反应，打破肿瘤微环境，把冷肿瘤变成热肿瘤。溶瘤病毒可以吸引肿瘤微环境中的CD8+T细胞和NK细胞。溶瘤病毒可以上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达。抗PD-1/PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而阻断免疫抑制信号，促进CD8+T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。

一项PD-1抗体Keytruda联合T-VEC用于晚期肉瘤II期临床试验中，20名晚期软组织肉瘤患者，包括5名平滑肌肉瘤患者、3名血管肉瘤患者、2名多形性未分化肉瘤患者、3名未分化肉瘤患者以及7名其他亚型的肉瘤患者，标准治疗失败后，接受K药联合T-VEC治疗。

研究结果显示：有30%的患者在治疗6个月后达到了客观有效（肿瘤缩小超过30%），延长观察随访时间后有35%的患者达到了客观有效，疾病控制率为70%，疗效维持的中位时间是56.1周。

临床前的研究发现，瘤内注射携带编码IL-7和IL-12的基因的溶瘤牛痘病毒通过改变肿瘤微环境中的免疫状态，在直接注射这种溶瘤牛痘病毒的肿瘤和远处的未注射这种溶瘤牛痘病毒的肿瘤中都具有抗肿瘤活性，从而使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。

通过放疗或溶瘤病毒注射，改造肿瘤微环境，有望增强免疫治疗的治疗潜能。