阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的神经退行性疾病，通常会随着年龄增长而导致痴呆。AD的主要特征是细胞外淀粉样肽的病理性积累，影响兴奋性和抑制性突触传递，诱导神经元回路中的异常模式。越来越多的证据表明，AD针对的是与认知功能相关的皮层神经元网络，包括情景记忆和视觉空间注意。这部分反映在产生静息状态脑电图(EEG)节律的皮层神经同步和耦合的异常机制上。脑电功率是表征皮层神经同步的典型指标。电极对之间的脑电图耦合(脑电图信号的相互关联)和有效(一个电极对另一个电极的因果影响)连接，前者通常采用同步似然(线性和非线性)或频谱相干性(线性)指标，后者采用格兰杰因果或信息论指标。本文综述了AD和轻度认知障碍(MCI)患者静息状态下的脑电图研究，作为研究皮层神经同步化和功能有效连通性异常的窗口。结果显示MCI和AD人群特定频带的脑电功率(<12Hz)异常，与长程皮质网络之间功能和有效的脑电连接改变相关(即额顶叶和额颞叶)。这些结果表明，静息状态下的脑电节律反映了AD前驱和显性受试者大脑皮层神经同步和耦合异常，可能反映了脑皮层网络神经传导的功能失调性。本文发表在International Journal of Psychophysiology杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。人类的大脑由大约1000亿个神经元组成，这些神经元通过一个错综复杂的突触网络相互连接。几个因素的结合导致了大脑老化，典型的是突触修剪、神经元凋亡和皮质-皮质连接的丧失，从而导致认知功能的下降。神经和突触冗余，以及大脑网络的可塑性重塑，促进了晚年大脑功能和认知状态的维护。细胞水平的病理过程可以改变生理上的大脑老化。众所周知，阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的一种神经退行性疾病，通常会随着年龄增长导致痴呆。AD的特征是淀粉样蛋白(Abeta)和过度磷酸化t肽的病理性积累，影响兴奋性和抑制性突触传递。这些肽的病理性积累在神经元回路中引起异常模式。越来越多的证据表明，AD针对的是与认知功能相关的皮层神经元网络，包括情景记忆和视觉空间注意。此外，它还与基底前脑、前额叶、顶叶、内嗅皮质、海马体和杏仁核的神经退行性变有关。值得注意的是，与其他相对非侵入性的神经成像技术(如结构MRI和PET)相比，脑电图具有低空间分辨率(厘米)的特点。另一方面，脑电图可有高时间分辨率(即毫秒)。在过去的20年里，定量脑电图(qEEG)和事件相关电位(ERPs)被认为是AD早期的临床标志物。特别是闭眼静息状态脑电图的记录是一种简单的标准化程序，可在临床环境中快速进行。有人认为AD神经退行性变对皮层神经元网络的影响部分体现在皮层神经同步和耦合产生的静息状态脑电图节律的异常机制上。在实验和临床应用中，皮层神经同步通常通过脑电功率来衡量，而电极对之间的耦合通过不同的方法来衡量，即所谓的功能和有效连接。在此，我们整理了先前在AD前期高危的失忆性轻度认知障碍(MCI)受试者和AD患者中进行的静息态脑电研究，作为了解AD神经退行性变导致的皮层神经同步化和连通性异常的窗口。该窗口有望反映AD进展过程中支持认知的远距离皮质网络中的突触神经传递异常的可塑性。脑电图信号来源于大脑皮层神经元的电活动。具体而言，这些信号主要由同步活动的皮层锥体神经元突触后电位产生，反映了脑干、丘脑等皮层信号的整合信息处理。每个脑电图信号都是皮层活动的一个非常大的尺度，反映了在宏观(厘米)区域空间尺度上同步的突触活动。脑电图的高时间分辨率(<1ms)是研究大脑生理的一个重要特性。通过频谱分析，从功率、相位、主导频率和节律一致性等方面对脑电图动力学进行估计。高分辨率脑电图研究显示，脑电alpha节律的长程和短程相关性取决于年龄、受试者的状况和认知任务的表现。在所谓的慢波睡眠中，皮质的慢振荡(<1Hz)负责将丘脑产生的delta节律(1-4Hz)和纺锤活动(7-14Hz)节律分开。在觉醒状态下，纺锤波被网状丘脑神经元回路中的振荡抑制所阻断，同时delta节律被丘脑-皮质神经元回路(1-4Hz)和皮层内神经元回路(慢波，<1Hz)中的振荡抑制所阻断。主要由基底核到海马和皮质的胆碱输入以及丘脑-皮质投射引起的更快的节律(beta和gamma)取代了较慢的节律。在休息、清醒时，低频alpha(8-10.5Hz)主要与整体注意有关。值得注意的是，alpha振荡被认为是清醒的成年人大脑的主要静息节律，与智商、认知和记忆有关。这种背景活动在感觉和认知运动事件中是去同步的。Delta(1-4Hz)、theta(4-7Hz)和gamma波段(30-70Hz)也表现出由认知过程(如工作记忆和知觉绑定)调节的复杂模式。除非另有规定，静息态下的脑电图自发活动是通过给定窄带的功率谱来表征的。3.脑电功率显示MCI和AD受试者的皮层神经同步化休息闭眼状态下皮层脑电图节律随着年龄的增长而逐渐改变，可以观察到头皮电极或皮层源中脑电图功率的变化。下面的大部分研究探讨了在AD患者皮层唤醒自发活动期间，作为锥体皮层神经元整体同步异常的指标的脑电图功率，在对照组和AD组之间的差异。
随着生理老化，健康老年人的特征是alpha功率(8-13Hz)相对于年轻对照组出现典型下降。对215名年龄在18岁-85岁之间的健康受试者进行的大样本研究显示，低频alpha1(8-10.5Hz)和delta频段振荡与年龄有关。这些研究与AD患者休息时脑电图节律中alpha功率向额叶区域的转移相一致。值得注意的是，由于皮层锥体神经元活动高度同步，枕顶叶alpha功率可能反映了闭眼静息状态下大脑网络的主要振荡活动。在清醒休息时，低频alpha节律表征了广泛分布的脑网络，揭示了一般大脑唤醒和整体注意准备的自发波动。这些节律的功率与记忆、智商和整体认知状况有关，而高频alpha(alpha2，10.5-13Hz)节律的功率表示负责感觉运动和语义信息的选择性更强的神经回路振荡。值得注意的是，应该仔细考虑脑电图节律的拓扑结构。不同频带(例如8-10hz，10-12hz)的alpha节律并不是一个整体现象：在涉及人类和动物的研究中，它们在大脑前部和后部可以完全不同。
在组间比较上，在休息时，健康正常老年人（Nold）、MCI、帕金森病伴痴呆(PDD)、脑血管痴呆(CVD)和AD的皮层脑电图节律的功率在地形和频率上存在差异。与Nold受试者相比，AD受试者的delta和theta节律功率增加，高频alpha(约8-13Hz)和beta(约13-30Hz)节律功率下降。AD受试者相比于CVD和PDD受试者高频alpha波段节律功率较低，而CVD和PDD受试者的theta波段节律的功率普遍高于AD受试者。
AD和遗忘MCI者静息态时的脑电图功率不同，这被认为是AD的前驱症状。MCI位于顶叶和枕叶的低频alpha波(8-10.5Hz)与Nold和轻度AD受试者相比，MCI的功率为“中等”水平。与Nold和MCI受试者相比，AD患者的最大alpha和beta功率前移。随着疾病的进展，至少在一年内，闭眼静息状态下脑电图节律发生变化。在MCI受试者中，最大的变化是：颞和枕部theta和delta功率增加，颞和枕部beta功率下降。在AD患者中，观察到顶叶-枕叶的theta和delta功率增加，以及顶叶-枕叶的alpha和beta功率下降。此外，AD患者在颞部和枕部的theta和delta功率增加。在AD神经退行性变的典型轨迹中，结构MRI显示脑萎缩与静息状态闭眼脑电图节律的功率有关。在伴有整体认知功能障碍的AD患者中，颞叶和顶叶区域的delta和theta功率与海马萎缩呈正相关。在AD和MCI受试者中，海马萎缩也与顶叶、颞叶和枕叶区域alpha节律功率降低有关。皮层下白质、皮层灰质的体积变化与闭眼静息状态脑电图节律的功率也存在相似的关系。此外，AD患者脑白质体积与额叶delta功率呈负相关，显示了脑白质对额叶皮质调节的减弱可能会解除大脑皮质固有的delta振荡的抑制。此外，AD受试者和失忆性MCI受试者的整体alpha和delta功率与皮层灰质萎缩总量之间存在相关性;灰质总体积越大，整体alpha功率越高，整体delta功率越低。MCI和AD患者的delta和alpha功率的改变并不仅仅是由于白质的血管病变。综上所述，闭眼静息状态下脑电图的后脑的delta、theta功率以及alpha功率至少在组水平上反映了AD时间进程中的神经退行性变化。闭眼休息状态时脑电节律的功率与AD和MCI受试者的认知状态相关。研究表明，AD和MCI受试者的后部alpha功率与受试者的整体认知状态呈正相关，即alpha功率越低，认知状态越低。此外，在Nold、MCI和AD受试者中，后部delta与MMSE（简易智力状态检查量表）评分呈负相关；反之，alpha功率与MMSE评分呈正相关。考虑到这些结果，我们推测，使用alpha和delta的功率和结构MRI、SPECT或PET标记物，可能可以证实和支持MCI和AD的标准评估。在相关的研究领域中结合脑电图，PET，和结构磁共振成像标记使用的分类器，确定一个综合方法可以用来提高诊断精度，与单独使用单模态数据源获得的性能相比，这种不同模式的组合提高了10%-20%的分类性能。一些纵向研究调查了休息时闭眼状态脑电图节律的功率作为随访时认知能力下降的一个预测指标。研究表明，在MCI受试者中，疾病进展的标志包括颞叶和枕叶theta和delta节律功率的增加以及颞叶和枕叶beta功率的减少。在AD患者中，在顶叶和枕叶区域的theta和delta功率增加，而alpha和beta功率降低。另一项研究发现，50%的AD被试显示出枕部和颞部的delta和theta功率增加。此外，纵向研究表明，在大约1年的随访中，delta或theta功率的增加，alpha和beta功率减少，以及平均脑电图频率的减缓被认为是从MCI进展到痴呆的预测因素。此外，高频的后部alpha节律也预测了1年来随访MCI受试者整体认知状态的稳定性。总体而言，本节结果表明，MCI和AD受试者静息状态脑电图节律的功率是皮层唤醒自发波动期间锥体皮层神经元整体异常同步化的有效指标。4.通过静息状态脑电图节律的线性和非线性耦合揭示MCI和AD受试者的功能连接静息状态脑电图节律的功率并不能反映AD过程的一个主要特征，即前驱症状和症状期认知功能障碍背后的长程脑网络的功能或有效连接的损害情况。事实上，大多数认知过程是高度分布和动态的过程，依赖于分布在多个皮层和皮层下区域的许多神经群之间的选择性相互作用。同样，随着AD神经退行性变的发展，支持认知功能的大脑时间协调网络可能会变得越来越异常，因此可以将AD视为一种断开综合征。因此，一个理想的方法是，提取一些异常脑功能连接的长程神经网络的功能指标。在这一理论框架下，通过评价闭眼静息状态下脑电图节律在不同电极对之间的功能耦合，可以获得有意义的功能连接标记。这些脑电功能耦合指标应该能够捕获不同脑区之间的线性和非线性关系。脑电功能耦合的线性指标应提供电极对的脑电节律间相位关系的信息，而非线性指标应提供电极对的脑电节律间复杂关系的信息。通过对脑电信号频谱相干性的分析，可以得到这种耦合的线性测量，从而评价脑电信号皮层节律发生器的功能协调性和相互的信息交换。作为一个理论假设，两个皮层区的振荡活动的功能协调与这些皮层区的脑电图节律表现出的高线性相关以及随后的高频谱相干性有关。一般来说，脑皮层区域间的线性功能耦合减少，以及信息传递或第三区域对共同区域的调制减少，都反映在脑电相干性降低上。相反，线性功能连接和信息传递的增强(即功能耦合或绑定)，反映了不同皮层结构对特定任务的相互作用。研究已经证明，在高强度任务中负责信息处理的皮层区域的高的相干性与认知、感知和运动过程之间存在关联。此外，脑电图频谱相干性可能反映了皮层神经通路的完整性和胆碱能系统对脑神经群活动的功能耦合的调节作用。Nold组、MCI组和AD组闭眼静息状态的脑电图皮层节律的频谱相干性不同。在以往的大部分脑电图研究中，观察到AD受试者的alpha节律频谱相干性明显低于Nold受试者。这种低一致性的情况也与ApoE遗传风险相关，推测可能是由胆碱能缺陷介导的。相反，先前的一些研究显示了不同的结果，脑电图delta和theta相干性或减少或增加。最近，这些相互矛盾的结果通过平均所有电极频谱相干性值有所缓解，以此作为“总[total]相干性”的指标，这可能更好地考虑AD发展过程中大脑网络和认知的整体损伤。在最近的研究中，delta频段总相干性遵循AD>MCI>Nold。另一方面，与MCI和Nold受试者相比，AD受试者在低alpha频率上的总相干性下降。在MCI受试者中，相干性与胆碱能损害呈负相关。此外，本课题组未发表的数据表明，AD组的delta频谱相干性高于MCI和Nold组，而AD组的alpha频谱相干性低于MCI和Nold组。所谓的(SL)是一种捕捉脑电图节律功能耦合的线性和非线性维度的指标。SL(“同步似然性”)是一个动态相互依赖的测量，它的基本理论假设是一个动力系统的状态(X)是另一个动力系统状态的函数(Y):X=F(Y)。对休息时脑电图节律的SL分析显示，AD和MCI受试者的认知障碍与高alpha和beta波段的功能连接丧失有关，但与gamma波段无关。值得注意的是，该测量在MEG数据上的应用表明，AD患者不仅在高频alpha和beta波段，而且在gamma波段都有SL的减少。此外，无论是在静息状态还是在工作记忆任务中，轻度AD受试者的beta节律SL都出现了下降。此外，血管性痴呆和轻度AD患者的额顶叶(delta-alpha频段)和半球间(delta-beta频段)电极均表现出较差的SL(“同步似然性”)。这些结果表明，轻度AD患者的特征是alpha节律的额-顶叶耦合异常。另一项研究报告了AD患者在delta、theta、alpha和beta频段节律的SL较差。其中，MCI的SL比Nold受试者高。此外，在中线和右额顶叶电极上，AD患者的脑电图低于MCI患者。在右侧额顶叶电极上的delta节律的SL也发现了同样的结果。对于这些脑电图，在最近的一项研究中，比较了帕金森病和痴呆(PDD)患者和PD患者的静息状态脑电图节律的SL。结果显示，PPD(帕金森合并痴呆）患者在alpha频段节律的额颞叶SL值较低，在delta、theta和alpha节律的半球间颞叶SL值较低，在gamma节律的中央-顶叶SL值较低。以往使用诸如互信息等不同非线性指标的脑电图研究也报道了AD患者不同频率的功能连通性丧失，特别是在alpha波段。局部互信息(CMI)量化了脑电时间序列之间传递的信息。AD患者的CMI低于Nold组，特别是在额叶和前颞叶区域。相应半球间电极和右半球远端电极之间的信息传输也显著减少。
图1(上)描述了闭着眼静息状态下脑电图节律的线性或非线性功能耦合的主要脑功能连接模型。
图1(下图)还概述了在闭眼静息状态下，通过记录和分析fMRI血流动力学曲线和脑电图节律的多模态方法来实现功能连接的方法。
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5.通过脑电图耦合的方向信息流估计和经颅磁刺激与脑电图活动的结合，可以揭示AD患者和MCI受试者大脑的有效连接功能连接的线性和非线性脑电图指标都有明显的局限性：既不能反映皮层区域间关系的因果关系，也不能反映信息的方向。克服这一限制的主要方法有两种：第一种方法是基于EEG耦合的方向信息流的计算。第二种方法是结合在感兴趣的给定头皮部位上的经颅磁刺激(TMS)，并记录在另一个电极上采集到的对脑电图活动的干扰效应。这些方法允许对所谓的“有效大脑连接”进行估计，其中的“因果关系”可以理解为从一个皮层群体到另一个皮层群体的神经信号的“流动”。脑电图定向信息流的估计方法依赖于两个主要的数学理论，即信息论和格兰杰因果关系。在信息论的基础上，有克劳德·香农提出的熵的概念，即与一个随机变量相关的不确定性。根据香农理论，提出了测量两个过程联合信息的几个步骤。其中，一个流行的程序就是所谓的互信息，定义为:对于H(X)和H(Y)，分别是X和Y的Shannon（香农）熵，对于H(X，Y)，是X和Y的联合熵。这个值在0和1之间:当X和Y在统计上独立时等于0，当X和Y有相同的信息时等于1。这个过程的一个重要限制是，X和Y是随机变量，而不是信号。将熵理论应用于实际信号，有几种方法是可行的。Kraskov及其同事最近提出了一种计算时域MI的方法。另一种方法也被引入来量化时频域的互信息。在信息理论的框架下，两个脑电信号之间的“距离”或它们的“不相似”是通过几个步骤来定义的。其中，Kullback-Leibler散度计算的是两个信号或分布如何不相交的非对称指数。用Rényi熵可以对该方法进行扩展。另一种方法是詹森-香农散度(对称)，它使用了归一化信号谱的算术平均值。最后，Jensen-Rényi散度将Jensen-Shannon方法从算术均值扩展到几何均值。考虑到上述过程，Schreiber提出了信息理论中传递熵的概念，作为有效连通性的替代度量。它可以看作是两个联合过程(即两个电极上的脑电图记录)之间定向信息传递的度量。值得注意的是，传递熵是Wiener因果相关性定义的严格推导，该定义使用上述定义的Kullback-Leibler散度，由于其转移概率和不对称，保持了方向和力学信息。传递熵的一个重要特性是，它不需要对两个感兴趣的过程(即记录在两个电极上的脑电图信号)之间的相互作用建立特定的模型。此外，传递熵可以很好地检测未知的非线性相互作用。与传递熵不同，线性估计脑电电极矩阵内方向信息流的格兰杰因果关系是指一个时间序列可以被认为是另一个时间序列的因果关系。格兰杰因果关系最初是为计量经济学应用而开发的，后来也在物理学中流行起来，并最终成为神经科学中研究大脑连接的方法之一。而相干（coh）熵和波（wav）熵的相关系数部分的线性相互依赖度量是二元的(即，它们只能应用于脑电图信号对)，格兰杰因果关系是一种多元的方法，同时适用于多个信号。最近，格兰杰因果关系的非线性扩展也已经被提出。有向传递函数(DTF)是一种非常流行的与格兰杰因果关系相关的方法，不同之处是它将自回归模型转换到频域。该方法采用多元自回归线性模型表征脑电功能耦合中的定向信息流，具有较好的可靠性。在计算DTF之前，通常需要对脑电图数据进行归一化处理(zscore)。同时将脑电图数据作为所谓的Mvar模型的输入，以获得在所有电极对组合中，不同脑区之间脑电图节律内信息流的“方向”的估计。也就是说，Mvar模型可以评价电极A信号对电极B信号的影响(电极A和B之间的信息流)，可以解释为因果影响。从A到B的信息流被认为是因果的，因为从A到B的方向性在统计上比从B到A的方向性更有可能。关于内在定向连通性在认知中的功能作用，在健康清醒受试者的视觉空间脑电图任务中，从顶叶到额叶的定向传递占主导地位。在闭眼静息状态下，静息状态下脑电图节律主要由皮层后向皮层前传递，这可能为评估痴呆患者传播变化提供参考。事实上，Nold与轻度AD和失忆性MCI相比，轻度AD和失忆性MCI从额叶到顶叶的定向信息流减少，平均而言，这与AD和MCI受试者的共同病理生理学背景相一致。失忆性MCI受试者的额-顶叶功能耦合方向部分保留，而认知功能下降主要是由白质血管性疾病的程度来解释的。这一发现支持了加性模型的假设，即MCI受试者可能是脑血管和神经退行性病变的联合结果。如前所述，对静息状态脑电图节律的相关分析并不能揭示长程神经网络内大脑神经种群之间的因果关系，脑电图信号的两个或多个神经发生器之间的信息流动方向的估计也是基于“同步”的概念。经颅磁刺激是通过颅骨刺激人类皮层最有效、无创、耐受的方法。它利用一个快速变化的磁场向大脑发送一个短而持久的电流脉冲。这个方法可以诱导皮层神经元的同步激活，随后是表层皮层的长期抑制。单一脉冲或短脉冲TMS可以对皮层中正在进行的神经元处理产生干扰，扰乱潜在的皮层同步机制。这种干扰已被认知神经科学家广泛用于检查受刺激区域的功能相关性的认知过程和行为。在人类身上结合TMS和功能性神经成像技术的研究显示，这些效应既发生在主要的皮质刺激区，也发生在其他遥远的区域。TMS已经被证明能够影响情景记忆，而情景记忆是AD和健忘性MCI中最脆弱的认知领域。虽然记忆过程与内侧颞叶结构的完整性密切相关，但fMRI和PET发现，包括背外侧前额叶皮层在内的其他脑区在长期和中期情景记忆的编码和提取机制中也有相关作用。研究表明，在左侧背外侧前额叶皮质的经颅磁刺激会导致与刺激部位相关的神经活动的远端改变。这些变化与静息状态下大脑网络活动的模式有关。在有效脑连接估计的框架下，结合使用TMS和脑电图可以更好地理解TMS对皮层活动的因果效应。结合TMS-EEG的几种方法是可行的：首先，可以比较脑电活动前后的皮层区域，以了解自发脑电活动和该活动的因果调节如何影响感觉和认知过程。其次，通过TMS前后脑电活动的比较，发现了脑电功率谱的变化。此外，1Hz的rTMS训练和5Hz的rTMS与皮质alpha(约8-12Hz)和beta活动的同步变化相关。第三，一个单一的TMS脉冲在脑电图中引起皮质诱发电位，其极性和振幅与其峰值成分非常不同。这取决于几个因素，包括TMS线圈的位置和方向、刺激强度和电极的位置。TMS-EEG最近被用来证明背侧注意网络(DAN)节点(FEF，IPS)在空间注意任务中控制顶叶-枕叶皮质alpha频段节律调节中的因果作用。此外，它被用来测试一个假设，即对自发波动进行的干扰，例如角回（AG）活动的干扰，角回是默认模式网络(DMN)的核心区域之一，可以调节休息状态下观察到的主要脑电图alpha频段节律。与假刺激相比，磁刺激(1Hz，1min)在左、右AG上，而不是在FEF或IPS上，均增强了顶枕皮质的alpha功率和半球内alpha频段的相干性。这些结果表明，AG作为DMN的一部分，在静息状态下主导低频顶枕alpha节律的调节中起着“有效连接”的因果作用。据我们所知，TMS-EEG用于“有效连接”研究的唯一应用是研究在病理和健康衰老过程中，额叶区域的兴奋能力如何变化。收集健康年轻人、老年人和AD受试者在TMS刺激产生的EEG进行研究。结果表明，AD患者左额叶上皮层TMS诱发的脑电图电位不随生理老化而变化，但随认知功能障碍而改变。
图2概述了上述两种研究有效脑连接的方法，即闭眼静息状态下脑电图节律功能耦合内的信息方向的估计和rTMS结合记录脑电图活动的方法。6.图论揭示了MCI和AD受试者的脑连通性拓扑结构如前所述，大脑认知功能依赖于回路内互联脑区节点之间动态通信的完整性。可以推测的是一个有效的网络视角对大脑网络的全局特征进行解释将有可能提供一种新颖的和有意义的中间表型的病理学解释，包括临床前(即pre-symptomatic)和有前驱症状(即轻度认知障碍)的AD患者。人们一致认为，将网络理论的概念应用于神经生理数据的新方法可能是一种很有前途的方法，可以用来表征功能性和有效的脑连接的拓扑结构，以及由于AD神经退行性变引起的可塑性变化。现代网络理论是数学图论的一部分。从总体上讲，图论提供了一种方法来评估脑区之间的功能连接模式是否类似于理论上高效、灵活或鲁棒的网络组织。关于目前的研究表明，图论的基本假设是，MCI和AD患者的认知功能障碍可以通过电极对间脑电或脑磁图节律功能耦合拓扑结构的改变来反映异常的脑网络。Watts和Strogatz发表了他们的“小世界”网络模型，具有高的聚类系数和短的路径长度的网络被称为“小世界”网络。小世界网络是最理想的，因为它们可以有效地处理信息，(布线)具有较高成本效益，并且对网络破坏具有相对的弹性。许多现实生活中的系统似乎都具有小世界的特性。有研究显示出静息状态大脑网络的归一化特征路径长度与智商(IQ)之间有很强的负相关，因此，这表明人类的智力表现可能与我们的大脑如何有效地整合大脑多个区域之间的信息有关。应用于患者数据，该技术可能提供更多关于各种形式的痴呆的病理生理过程的见解，并可能帮助新的诊断或监测工具的开发。最近的一些研究表明，不同类型的大脑病理状态会干扰正常的小世界结构。图论在AD研究中的应用提供了相当有趣的结果。研究表明，AD患者的静息状态脑电图和脑磁图节律显示出“小世界”网络特性的缺失。这些性质被一个更“随机”的整体网络结构所取代。与对照组的非痴呆个体相比，AD患者在低频alpha和beta波段的平均聚类系数降低，在低频alpha和gamma波段的特征路径长度(即全局连通性)降低。随着上述局部和全局连接参数的降低，AD中的大规模功能性脑网络组织从最优的“小世界”网络结构向更“随机”的类型偏离。此外，MEG研究的建模结果表明，AD患者的这种病理改变是由高节点(“中心”)度之间的连接优先减少引起的，而不是连接强度的非特异性降低。在另一项脑磁图(MEG)研究中，我们使用网络分析来探讨大脑功能子网络(模块)在AD患者认知失败中的作用。结果表明，在对照组和AD患者中，顶叶皮质是连接度最高的网络区域，但在AD患者中，顶叶皮质具有最强的模块内聚类损失。此外，内部模块连接性的减弱甚至更为明显，与认知障碍的关系更为密切。这些结果支持了这样一种观点，即AD患者大脑不同功能区域间的连接缺失和相对低效的信息交换反映了异常的突触可塑性、神经丧失和认知能力下降。相对于正常对照组，AD患者表现出“小世界”网络属性向更“随机”的整体网络结构的偏离。值得注意的是，最近应用图论的MRI研究也显示了AD患者小世界结构的缺失。7.新方向:由静息状态脑电图节律和血流动力学活动之间的相关性揭示的功能连接的高空间分辨率如上所述，休息时(闭着眼睛)的脑电图是一种低成本、易于操作、可广泛应用的神经生理学方法，用于研究AD和MCI受试者的脑功能连接。此外，静息状态脑电图节律似乎提供了——至少在组水平上——有用的标志物来评估MCI和AD受试者的疾病进展。然而，低空间分辨率(厘米)的脑电图技术阻碍了可靠和精确的皮层源的空间估计和脑电图节律的功能耦合。从这个意义上说，功能性磁共振成像(fMRI)对于研究大脑节律的时间分辨率(秒)不够，但空间分辨率非常高(毫米)。由于这个原因，EEG和fMRI技术的结合已经在过去的几年里被使用。在这方面，几项同步的脑电图/功能磁共振成像(fMRI)研究调查了健康受试者静息状态下脑电图alpha节律与低频率(约0.1Hz)血氧合信号(BOLD)波动之间的相关性，表明这些波动在大规模分布式网络中具有时间相关性。此外，这些波动被认为是大脑活动的变化，不是外部诱导或自愿产生的，约占大脑活动总量的90-95%。其中一个网络，即所谓的默认模式网络(DMN)，最初被认为是一组在目标驱动的行为中持续受到抑制，在静息状态下持续活跃的区域。在闭眼静息状态下，一些研究报告了alpha功率和DMN中的BOLD信号时间序列之间的正相关，而其他证据则指出负相关或混合相关。在睁眼静息状态下，脑电图和功能磁共振成像数据的相关性也不明显。与此相反，在静息状态下，alpha频段功率与背侧注意网络(DAN)的活动呈负相关。这是在目标驱动行为和知觉选择过程中的一组控制区域。DAN以双侧顶叶沟(IPS)和额眼区(FEF)为中心，似乎参与内源性目标驱动的注意定向(自上而下)过程，并负责刺激和反应的准备和选择。在alpha频段功率和腹侧额顶皮层网络之间观察到同样的负相关。VAN(腹侧额顶叶皮层网络)包括右侧颞顶联合区(TPJ)和额叶前部皮层(VFC)，似乎参与外源性刺激驱动的注意力再定向(自下而上)过程，并在发现意外显著目标时被激活。最后，静息状态的alpha频段功率也与扣带回-脑岛-丘脑网络(即所谓的控制网络)中的BOLD活动相关。静息状态下脑电图功率与BOLD活动的相关性不止限于alpha节律。研究表明，通过使用独立成分分析，在静息状态网络中，几个脑电图波段(即delta、theta、alpha、beta和gamma)的功率与fMRI-BOLD活动相关。与alpha功率类似，beta功率与DMN和自我参照网络中的BOLD活性正相关，与DAN中观察到的BOLD活性负相关。在DMN、注意网络和扣带-脑岛-丘脑网络中，静息状态alpha功率和BOLD之间的相关性揭示了脑电振荡活动对远距离皮层网络的功能连接和神经传递的功能作用，作为清醒状态下自发唤醒调节的基础。考虑到这些数据，我们认为研究静息状态alpha功率和默认模式网络(DMN)中BOLD之间的相关性、背侧注意网络(DAN)和腹侧额顶叶皮层网络(VAN)之间的相关性可以为更好地理解AD患者的临床神经生理学以及定义和验证用于诊断、预后和治疗监测目的的仪器标志物提供新的途径。研究结果表明，MCI和AD受试者静息状态闭眼脑电图节律是研究大脑同步机制的有效途径。通过EEG节律的频谱标记物，如功率、频谱相干性和其他量化特征，揭示了AD患者神经传递的功能连通性和神经可塑性状况。这些变量在正常老年人、MCI和AD受试者之间存在差异，至少在组水平上是如此。大多数研究指出，特定频带(尤其是alpha频带)的后脑功率异常，与长程脑网络之间的功能耦合改变有关。这些脑电(和MEG)功能耦合异常表现出特定的拓扑特征。AD患者组的特点是偏离了被称为“小世界”网络的功能组织，局部和长程的功能连接都减少了。在“中枢”皮质区域，即顶叶区域的水平上尤其如此。总之，静息状态脑电图有望揭示AD患者大脑中异常的功能连接和神经传递的神经可塑性。表1提供了MCI和AD受试者功能性和有效脑连接的主要文献。这些参考文献的结果支持了大脑同步机制和功能连接的生理模型，在休息状态下闭眼条件下的健康和AD受试者。主导的后部alpha节律(8-12hz)表示调节受试者整体觉醒和意识状态波动的神经网络在10Hz左右的自发同步。这些网络将跨越大脑皮层、丘脑、基底前脑和脑干的神经群体，包括网状上升系统中谷氨酸能、胆碱能、多巴胺能和5-羟色胺能部分。神经生理学模型假设AD神经退行性过程影响这些神经群体之间的相互作用，从而导致广泛的delta(2-4Hz)和theta(4-8Hz)节律，以及alpha节律的振幅下降。这种与皮层下结构的皮层断开，作为一种丘脑-皮层“断开模式”，既反映在脑电图节律的“减慢”，也反映在alpha节律功能耦合的局部减少。图3概述了基于正常对照者和AD患者闭眼静息状态脑电图节律产生的理论神经生理学模型。具体来说，该模型说明了AD神经退行性变对脑电图节律振幅(上)和功能耦合(下)的影响。表1 通过脑电闭眼静息态的功能耦合揭示MCI和AD受试者功能性和有效的脑连接的主要文献证据综述。报道了频谱相干性、同步似然性、信息论指标、定向传递函数等主要研究成果。
图3 脑电节律揭示健康受试者和AD患者静息闭眼状态下皮层神经同步化和功能耦合的理论生理模型。
