饶慧瑛教授：脂肪肝导致终末期肝病特点及治疗策略

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可分为非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中单纯性脂肪肝占70%-75%，总体预后良好；另外四分之一可表现为脂肪性肝炎，由于存在炎症和炎症修复带来的纤维化，最终可进展为肝硬化，甚至肝癌。非酒精性脂肪性肝病在所有大洲都非常普遍，南美洲（31%）和中东（32%）报告率最高，其次是亚洲（27%）、美国（24%）和欧洲（23%），而在非洲（14%）相对较少。从下面的图中我们可见看出，在亚洲部分高发地区，其患病率也可以达到40%以上，中国大陆的患病率约为30%。NAFLD的患病率因种族和地理而不同，在回族和维吾尔族多见，大陆西北地区、台湾地区更为普遍。

NAFLD在人群中的患病率约24%，一开始表现为单纯性脂肪肝，随后进展为临界性NASH和NASH，约三分之一的患者会出现肝纤维化，进而发展为肝硬化、肝癌。在这些人群中肝癌的年发生率约2.4-12.8%，其风险因素包括：久坐不动的生活方式和高热量的摄入、肥胖、胰岛素抵抗和/或2型糖尿病、基因修饰子（PNPLA3和TM6SF2）、年龄等。

肝纤维化是NAFLD临床结局最重要的决定因素。通常我们将肝纤维化分为0-4期，纤维化分期越高，其肝病相关事件的发生率越高，其中4期，也就是肝硬化患者的危险率是无纤维化患者的47.5倍，进展期肝纤维化危险率是13.8倍。所以在NASH患者中，分期F3、F4的人群尤其要注意进行相应的治疗。NAFLD随着肝纤维化的进展死亡率明显增加，2017年发表于Hepatology的一篇综述显示，肝病相关死亡风险随纤维化分级呈指数增长。2011-2014美国的全国健康与营养调查显示NAFLD中肝纤维化分期F3和F4的比例约为10%，其中合并糖尿病、高血压、年龄＞60岁，以及BMI＞30的人群中这一比例明显高于其它人群。

NASH肝硬化存在以下临床特点：肝脏缩小不明显，肝病面容不典型，代谢相关的合并症较多，如糖尿病、高血压、高血脂、冠心病、慢性肾病等。NASH相关肝硬化的诊断需组织学证实在肝硬化基础上既往或现存肝细胞脂肪变性≥5%。具体诊断标准可参照下图的建议。

NASH肝硬化在被我们关注以前可能被诊断为隐源性肝硬化，来自欧洲的一项研究，对2002-2016年进行肝移植的人群病因统计显示，隐源性肝硬化逐渐下降，而NASH肝硬化的比例逐年升高，其原因可能是其中一部分隐源性肝硬化现诊断为NASH肝硬化。NASH肝硬化中年龄较大，失代偿期的病死率较高。

一项纳入238万人的回顾性研究指出，NAFLD患者HCC风险高于一般临床人群，其大多数HCC发生于肝硬化基础上，大多数NAFLD肝硬化患者的HCC绝对风险高于公认的HCC监测阈值。因此，EASL和AASLD建议将肝硬化相关的NASH纳入HCC监测。通过对肝硬化诊断平均时间3.2年的随访，我们发现，NASH相关肝硬化的肝癌年累积发病率为2.6%，而HCV相关性肝硬化的肝癌年累积发病率为4.0%，两者风险相当（P=0.09）。2018年发表的一篇综述发现，所有NASH患者（无论有无肝硬化），发生HCC的风险与其它病因导致的肝病相比无明显增加；但是进行亚组分析后发现，非肝硬化的NASH患者较其它病因的非肝硬化患者发生HCC的几率更大。与丙肝不同的是，NAFLD可不经过肝硬化阶段直接进展为肝癌。研究显示，在162例NAFLD相关肝癌患者中，41.7%由NAFL或NASH进展至肝癌，而不伴有肝硬化。目前认为NAFLD倾向于发展为不伴肝硬化的HCC，代谢综合征是不伴有肝硬化的NAFLD进展为HCC的主要危险因素。回顾性的研究数据表明，0-0.5%单纯性脂肪肝进展为HCC，0-2.8%的NASH进展为HCC，4-27%肝硬化进展为HCC。

NASH相关HCC的临床预后往往更差，数据显示NAFLD相关HCC患者较其他HCC患者年龄更大，生存时间更短，患心脏病的频率更高，肿瘤是其主要致死病因。美国退伍军人管理局对患者进行的一项研究报告中显示，大约13%的HCC患者不伴有肝硬化，在不伴肝硬化的情况下，NAFLD是HCC的独立危险因素。一项纳入756例NAFLD和HCV相关慢性肝病的多中心前瞻性研究显示：与HCV-HCC相比，NAFLD-HCC肿瘤体积更大，更常伴浸润，且不易被监测；相对于几乎全部肝硬化的HCV-HCC，仅50%的NAFLD-HCC伴肝硬化；不同肿瘤分期，较HCV-HCC患者，NAFLD-HCC的生存期均显著缩短。在HCV/HBV相关HCC中，一年死亡率接近50%，而NAFLD相关HCC一年死亡率接近61%，NAFLD相关HCC的生存时间较HCV/HBV相关HCC缩短5个月左右。

NAFLD的治疗目标：1.首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命；2.次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝衰竭；3.对于脂肪性肝炎和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。

NASH的治疗目前存在难点，我们希望通过联合治疗，改善患者代谢，增强疗效，提高耐受性。目前针对NASH和NAFLD并没有很好的药物，很多药物尚在研发当中。

NAFLD相关HCC的治疗与肝癌的分期相关。根据巴塞罗那分期，我们将肝癌分为0-D期，约30%患者处于0期和A期，20%处于B期，40%处于C期，而NAFLD相关肝癌更多的处于C期和D期，早期相对较少。目前针对NASH及相关HCC的治疗方案，包括检查点抑制剂、疫苗等等，还在研究中。

总  结

1.目前还没有批准的药物用于治疗NASH；

2.许多充满希望的NASH治疗药物目前已进入后期研发阶段，几类作用机制不同的药物联合使用能起到更好的效果；

3.正在研发的NASH/NAFLD药物：成纤维细胞生长因子-19、法尼酯X受体（FXR）激动剂、ACC抑制剂、PPAR-α/δ激动剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）；

4.NASH肝硬化年龄大、合并症多、失代偿病死率高；

5.NAFLD逐渐成为肝癌的常见病因；

6.代谢和遗传因素、酒精摄入等为导致NAFLD-HCC的危险因素；

7.NAFLD-HCC预后差，BMI、T2DM等为影响预后的独立危险因素。

专家简介

饶慧瑛 教授

▪医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师

▪北京大学肝病研究所所长助理

▪北京大学人民医院科研处副处长

▪北京大学人民医院药物临床试验机构副主任

▪中华医学会肝病学分会委员

▪中华医学会肝病学分会脂肪肝学组副组长

▪北京医学会肝病学分会副主任委员

▪北京医学会肝病学分会丙型肝炎学组副组长

▪北京中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员

▪北京医学伦理学会医学伦理审查分会委员

作者简介

鲍磊 医师

医学博士，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）感染科主治医师，毕业于复旦大学，主要方向为感染性疾病、肝硬化、肝衰竭、不明原因肝功能损害的诊治，在国内外学术期刊发表论文数篇，获安徽省科技进步三等奖一次。