太罕见，癌症母婴传播！NEJM报道宫颈癌母亲顺产导致小儿肺癌两例

今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道了两例极为特殊的癌症病例：日本国立癌症中心（National Cancer Center）在对肿瘤组织和正常组织基因检测中，意外发现两例小儿肺癌（分别为23月龄和6岁）大概率是由于分娩时宫颈癌细胞经产道母婴传播而导致的。经过治疗，目前两名患儿均未复发。

截图来源：New England Journal of Medicine

研究第一作者，日本国立癌症中心Ayumu Arakawa博士表示，“据我们所知，这是首次报告癌症通过产道传播给婴儿。另一个重要信息是，nivolumab（Opdivo）对这类肿瘤显示出显著疗效。”

威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）妇科肿瘤科医生Melissa Frey博士表示，虽然母婴传播恶性肿瘤很罕见，但这篇论文对传统观念提出了挑战。

“最值得关注的是，这两个病例并不被认为是血源性癌症传播，而血源性传播是我们原本认为的母婴传播方式。”此前，在宫颈癌患者的分娩中，临床处理通常聚焦于孕产妇的病情，而这项研究提示“需要考虑母亲宫颈癌对胎儿的影响”。

整体而言，患癌的母亲将癌症传给后代的情况极为罕见，发生率大约为五十万分之一。在此之前，有18例母婴癌症传播的病例报道，并且据推测都是通过胎盘传播的——尽管由于胎盘屏障和胎儿同种异体免疫反应的存在，经胎盘癌症传播也很少见。

另一方面，产道传播也有发生的可能性，母体肿瘤细胞可能存在于宫颈的羊水、分泌物或血液中，如果自然分娩过程中，婴儿在产道中暴露于肿瘤细胞，则可能将这些细胞吸入肺中。

日本国立癌症中心团队的这一发现源自一项针对晚期癌症患者基因分析研究。在对肿瘤组织和正常组织的配对样本进行二代测序时，发现两对母子的样本具有相似的组织学模式。这引起了他们的注意。

两名患有肺癌的男孩，他们的母亲在分娩时都可能已经患有宫颈癌，但直到他们出生后才被诊断发现。

进一步检测发现，两名男孩的肿瘤都缺乏Y染色体；母子的肿瘤基因谱都具有相似性，所携带的多个突变一致，携带大量一致的SNP等位基因，并且这些SNP等位基因并没有出现在孩子的生殖细胞中；母子所感染的HPV分型也一致。

此外，这两个病例的癌症病灶都位于呼吸道，而经胎盘传播的癌症病灶可能会遍布脑、骨骼、肝脏和软组织。

综合这些证据，研究团队推测，这两例儿童肿瘤为经产道母婴传播。

▲两例患儿及其母亲的肿瘤基因谱相似（图片来源：参考资料[1]）

具体来看这两对母子的情况。

第一名患儿是一个23月龄的男孩，因咳嗽持续2周就诊。CT扫描显示双肺支气管附近有多个肿块，肺部活检发现肺神经内分泌癌，伴局灶性腺性分化。

这名患儿在孕39周时通过自然分娩出生，在他出生7个月前，其母亲的宫颈涂片检测结果为宫颈癌阴性，而在他出生3个月后，母亲被诊断出宫颈鳞状细胞癌，随后接受了根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，以及辅助化疗。三年后母亲出现多处转移，左肺肿瘤组织学检查发现伴有神经内分泌分化，宫颈病理学检查发现低度分化的鳞状细胞癌，伴有局灶性神经内分泌分化和少量腺癌。这与孩子肺癌的组织学检查结果相似。

这名患儿接受了高频随访，但是直到他3岁才接受治疗。起初，研究人员注意到他的部分肿瘤病灶自行消退，但随后发现沿支气管仍有扩散。在两种化疗方案治疗后，患儿仍出现疾病进展，随后被纳入nivolumab的临床试验。在4个周期的nivolumab治疗，所有的病灶都有所缩小。在14个周期的nivolumab治疗和肺叶切除术之后，没有出现疾病复发的证据。

第二名患儿是一个6岁男孩。因胸痛入院后，发现左肺有肿块，随后被诊断出肺粘液腺癌。

在他出生之前，其母亲被检测出宫颈息肉样瘤，但细胞学检查结果为阴性，肿瘤在无任何干预的情况下也保持稳定。孕38周时，男孩通过自然分娩出生。分娩后，母亲宫颈病变活检结果提示为腺癌，分娩后3个月，母亲接受根治性子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术。术后两年，其母亲病逝于宫颈癌。

确诊后，患儿经历了数轮化疗和疾病复发，最终接受了左肺全肺切术。术后病理检测结果证实了之前的诊断，粘液腺癌在原发性肺癌中并不常见，但与其母亲宫颈癌的组织形态相似。术后，男孩已无癌生存15个月。

此外，研究团队还指出，患儿1的病变自发消退，而患儿2的肿瘤生长缓慢，表明两名孩子体内可能发生了同种异体免疫反应，限制了肿瘤的生长速度。对于患儿1，其母亲对nivolumab治疗没有反应，患儿体内没有表达PD-1和PD-L1却对PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab有明显的反应，可能也是存在这种同种异体免疫反应的缘故。

整体而言，尽管这种传播方式极为罕见。但是，这份报道表明，婴儿在出生时吸入肿瘤细胞可能会发生肿瘤经产道传播，研究人员也因此建议患有宫颈癌的孕妇应计划剖腹产。

参考资料

[1] Ayumu Arakawa, et al., (2021). Vaginal Transmission of Cancer from Mothers with Cervical Cancer to Infants.

N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2030391

[2] Babies Get Cervical Cancer From Mom During Birth: Two Cases Reported. Retrieved January 7, 2020, from

https://www.medpagetoday.com/obgyn/cervicalcancer/90560