重磅：骨肉瘤靶向药物治疗方案获突破

根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一项 2 期研究结果，乐伐替尼与依托泊苷+异环磷酰胺联合治疗复发或难治性骨肉瘤患者已观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性 。

对于复发性/难治性骨肉瘤，尚未建立标准的治疗方法，该患者群体的预后很差。无法为其进行延长生存期手术的患者的预后更差，并且已作为骨肉瘤二线治疗的全身药物显示出适度的生存获益。根据欧洲肿瘤内科学会的指南，依托泊苷是推荐用于治疗复发/难治性骨肉瘤的化疗药物之一。美国NCCN指南还建议使用大剂量异环磷酰胺加或不加依托泊苷、瑞戈非尼，或索拉非尼加或不加 mTOR 抑制剂依维莫司 。临床前研究还支持决定在复发/难治性骨肉瘤患者的 2 期研究中探索乐伐替尼和依托泊苷加异环磷酰胺的组合。

根据多中心、开放标签、多队列设计筛选了 30 名患者纳入研究的第 1 或第 2 阶段 (NCT02432274)。在第 1 阶段治疗的患者被确定为队列 3A，其中有 15 名有资格接受治疗并被分配接受治疗。这些患者被合并并包括在队列 3B 中。在第 2 阶段接受治疗的患者称为队列 3B，在该队列中，20 名患者接受了治疗。对于完整的分析集，包括来自队列 3A 和 3B 的所有 35 名患者。该研究通过 RECIST 和研究者评估，检测 2 期部分在 4 个月时无进展生存期的改善。研究的次要终点包括 PFS、进展时间、总体反应、客观反应率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、反应持续时间、临床受益率 (CBR) 和安全性。

查看队列中分析的患者群体，中位年龄为 15 岁（范围，13-17 岁）。该组主要是男性 (66%)。队列中大多数患者 (40%) 接受过的既往抗癌治疗次数为 1 种，34% 接受过 3 种先前治疗，26% 接受过 3 种或更多先前治疗。46% 的患者之前接受过手术，9% 的患者之前接受过放射治疗。在转移部位方面，63% 的患者有 1 个转移部位，31% 有 2 个。 肺是队列 3b 受试者中常见的转移部位（69%）。

结果显示，接受推荐的 2 期剂量的在 1 期治疗的患者在 4 个月时的 PFS 为 51%。在所有 35 名患者中，4 个月时的 PFS 为 80%。中位随访 5.8 个月，研究中观察到的中位 PFS 为 8.7 个月。在可评估反应的 32 名患者中，观察到的 ORR 为 9%，均为部分反应。此外，59% 的患者病情稳定，19% 的患者疾病进展，13% 的患者无法评估。中位 DOR 不可估计。所有 35 名患者的 DCR 为 71%，CBR 为 37%。

乐伐替尼的治疗持续时间中位数为 4.96 个月。患者接受的预期乐伐替尼的中位数百分比为 87.1%。研究患者接受了 7.0 个周期的乐伐替尼，5.0 个周期的异环磷酰胺和 5.0 个周期的依托泊苷（IQR，4.0-5.0）。总的来说，安全性与每种研究药物的安全性一致，没有观察到意外的不良事件。

可控的安全性以及有希望的活性结果表明，酪氨酸激酶抑制剂可以与化疗联合治疗复发或难治性骨肉瘤患者。目前正在进行乐伐替尼治疗儿童和成人复发性或难治性骨肉瘤的进一步研究。

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